Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Biología Molecular
• Inmunoterapia

Sus antecedentes:

• La transmisión transsináptica de tau impulsa la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA).
• Las inmunoterapias actuales tienen dificultades para dirigirse a las especies de tau dentro de la hendidura sináptica.
• Las limitaciones incluyen la selectividad de los anticuerpos, la disponibilidad en el SNC y el acceso sináptico.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una nueva estrategia para dirigirse a especies de tau patógenas en la sinapsis.
• Superar las limitaciones de las inmunoterapias existentes para la EA.

Principales métodos:

• Se purificaron sinaptosomas de pacientes con EA y controles.
• Se utilizó la fosfoproteómica para identificar epítopos de tau en terminales postsinápticos.
• Se desarrolló un receptor de anticuerpos quiméricos sinápticos (synCAR) fusionando el scFv PHF1 con la neuroligina-1 (NLGN1) y se administró mediante AAV9.

Principales resultados:

• Se identificaron 17 epítopos de fosfo-tau enriquecidos en fracciones postsinápticas de pacientes con EA, incluido PHF1 (pS396/pS404).
• El synCAR PHF1 se expresó eficazmente en la membrana sináptica en modelos neuronales murinos y de hiPSC sin afectar la viabilidad.
• La focalización de tau patógena por el synCAR PHF1 aumentó la agregación de tau en neuronas sembradas en aproximadamente un 73%, lo que indica la captura y concentración de semillas de tau.

Conclusiones:

• El estudio presenta un nuevo mecanismo para dirigirse a proteínas dentro de la hendidura sináptica o la membrana postsináptica.
• El synCAR PHF1 ofrece un enfoque eficaz para aislar e identificar especies de tau en propagación.
• Esta estrategia tiene potencial para el desarrollo de nuevas terapias para la EA.