Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia; Genética; Biología Vascular

Sus antecedentes:

• Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) vinculan los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) con la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD).; Una variante rara de la fosfolipasa D3 (PLD3) (p.A442A) duplica el riesgo de LOAD y está implicada en el procesamiento de la proteína precursora de amiloide (APP).; Investigaciones previas sugirieron el papel de PLD3 en la función vascular de ratones, pero sus acciones específicas en las células endoteliales (CE) y las células murales eran desconocidas.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto de la variante PLD3 en la función vascular y la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA).; Explorar el papel de PLD3 en las células endoteliales (CE) y las células murales utilizando modelos de ratón y células madre pluripotentes inducidas (iPSC) humanas.

Principales métodos:

• Se utilizaron ratones knockout (KO) APP/PS1xPLD3 y se analizaron datos de secuenciación de ARN (RNA-seq) cortical.; Se emplearon iPSC humanas diferenciadas en células endoteliales y murales, cultivadas en modelos de redes vasculares 2D y 3D.; Se evaluaron los efectos de la variante y la reducción de PLD3 mediante RNA-seq, inmunohistoquímica, ensayos de liberación de citoquinas y detección de impedancia de sustrato de células eléctricas (ECIS) para la función de barrera de las CE.

Principales resultados:

• En ratones APP/PS1xPLD3 KO, las vías vasculares y de inflamación se regularon a la baja, mientras que las vías de degradación de proteínas se regularon al alza.; Las CÉLULAS endoteliales derivadas de iPSC con la variante o la reducción de PLD3 mostraron una división celular y un procesamiento de APP alterados, lo que afectó a los genes de AD-GWAS.; Las células murales con la variante PLD3 exhibieron un remodelado alterado de la matriz extracelular (por ejemplo, FN1, MMP25).; Los modelos vasculares 3D con la variante PLD3 mostraron una liberación alterada de Interleucina-8 (IL-8), lo que sugiere implicaciones para el remodelado vascular.

Conclusiones:

• PLD3 influye significativamente en la función vascular y la inflamación en ratones, contribuyendo potencialmente a la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA).; En modelos vasculares derivados de iPSC humanas, PLD3 regula la proliferación de CE, el procesamiento de APP y la organización de la matriz de células murales.; La variante PLD3 puede inducir remodelado o inestabilidad vascular, lo que justifica una mayor investigación de los mecanismos subyacentes para una posible focalización terapéutica.