Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genómica
• Patología

Sus antecedentes:

• Algunos individuos con cambios neuropatológicos de la enfermedad de Alzheimer (ADNC) permanecen cognitivamente normales, lo que indica mecanismos de resiliencia.
• Comprender la resiliencia a la ADNC es crucial para identificar nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer (EA).

Objetivo del estudio:

• Comparar los cambios cerebrales y los perfiles de expresión génica en individuos resilientes (cognitivamente normales con ADNC) y pacientes con EA con demencia y cargas de ADNC equivalentes.
• Identificar los mecanismos moleculares que subyacen a la resiliencia cognitiva en presencia de patología AD.

Principales métodos:

• Se compararon las evaluaciones neuropatológicas y los datos de RNA-seq del córtex prefrontal dorsolateral de individuos resilientes, con EA y demencia, y controles (cohorte ROSMAP).
• Se utilizó DESeq2 para el análisis diferencial de la expresión génica, teniendo en cuenta la edad, el sexo, el lote y el intervalo post mortem.
• Se empleó una prueba de Wald para identificar genes expresados diferencialmente (DEGs) entre los grupos con EA y demencia y los resilientes.

Principales resultados:

• Los cerebros resilientes tenían placas amiloides y ovillos equivalentes pero menores niveles de hilos de neuropilo de tau y pTau en comparación con los cerebros de EA con demencia.
• Los cerebros resilientes mostraron cargas reducidas de astrocitos y microglia activados, con disminución de los procesos apoptóticos, neuroinflamatorios y de fosforilación de proteínas.
• El análisis de vías reveló una regulación a la baja de las vías de señalización TNF, JAK-STAT y NF-κB en los cerebros resilientes, incluida la regulación a la baja compartida de CXCL1 y CXCL2.

Conclusiones:

• Las especies de tau patológicas aberrantes en neuronas y sinapsis pueden desencadenar respuestas proinflamatorias gliales que involucran las vías TNF y NF-κB.
• Estas vías inflamatorias parecen ser críticas para determinar el destino cognitivo (demencia frente a cognición preservada) en individuos con ADNC.