El Ómnibus Humano de Bolsillos Dirigibles

Área de la Ciencia:

• Biología computacional
• Bioinformática estructural
• Descubrimiento de fármacos

Sus antecedentes:

• La predicción de bolsillos de unión a ligandos es crucial para el descubrimiento de fármacos, pero carece de un conjunto de datos completo a nivel de proteoma humano.
• Los métodos existentes de búsqueda de bolsillos tienen limitaciones y sobresalen en casos de uso específicos.
• Los enfoques de conjunto que combinan múltiples estrategias ofrecen potencial para la predicción de bolsillos a gran escala y diversa.

Objetivo del estudio:

• Crear un conjunto de datos completo a nivel de proteoma humano de bolsillos de unión a ligandos predichos.
• Desarrollar y validar un método novedoso de puntuación de bolsillos para identificar bolsillos dirigibles.
• Proporcionar un recurso gratuito para la comunidad investigadora.

Principales métodos:

• Se ensambló el conjunto de datos Human Omnibus of Targetable Pockets (HOTPocket) utilizando siete métodos de búsqueda de bolsillos en estructuras PDB y AlphaFold2.
• Se aplicó un método novedoso de puntuación, hotpocketNN, para filtrar y curar más de 2,4 millones de bolsillos predichos.
• Se validó hotpocketNN frente a bolsillos conocidos y conjuntos de datos de referencia (Astex Diverse Set, PoseBusters).

Principales resultados:

• El conjunto de datos HOTPocket contiene más de 2,4 millones de bolsillos predichos en todo el proteoma humano.
• hotpocketNN recuperó con éxito los bolsillos de unión a ligandos conocidos, incluidos los nuevos.
• hotpocketNN superó a los métodos constituyentes como P2Rank y Fpocket en las evaluaciones de precisión.
• Identificó bolsillos dirigibles en KRAS y el receptor opioide mu.

Conclusiones:

• El conjunto de datos HOTPocket y el método hotpocketNN representan un avance significativo en la identificación de bolsillos dirigibles a nivel de proteoma.
• hotpocketNN demuestra un rendimiento y una generalización superiores en la predicción de bolsillos dirigibles.
• Estos recursos, disponibles gratuitamente, acelerarán los esfuerzos de descubrimiento de fármacos al proporcionar información completa sobre los bolsillos.