Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Biología celular
• Bioquímica

Sus antecedentes:

• Las células endoteliales cerebrales (cECs) son cruciales para la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE) y la función de la unidad neurovascular.
• La disfunción de las cECs contribuye a la neuroinflamación, la neurodegeneración y las microhemorragias observadas en la enfermedad de Alzheimer (AD) y la angiopatía amiloide cerebral (CAA).
• Los agregados patológicos de amiloide-beta (Aβ) y tau alteran el metabolismo de las cECs, promoviendo la glucólisis y alterando la función mitocondrial, lo que está relacionado con la permeabilidad de la BHE.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos por los cuales la patología de AD y CAA altera la función de las cECs.
• Comprender cómo la disfunción de las cECs media las alteraciones de la BHE y la neurovascular.
• Explorar el vínculo entre los cambios metabólicos en las cECs y la activación inflamatoria endotelial y la permeabilidad de la BHE.

Principales métodos:

• Se evaluó la respiración mitocondrial y la glucólisis en cECs humanas utilizando el analizador de flujo extracelular Seahorse.
• Se midió la función de la BHE a través de la resistencia eléctrica transendotelial (TEER) utilizando el sistema ECIS Zθ.
• Se cuantificó la activación inflamatoria endotelial y las vías de disfunción vascular utilizando el panel de neuroinflamación MSD V-Plex, Western Blot e inmunofluorescencia.
• Se investigaron los efectos de la inhibición de la glucólisis en la disfunción de la BHE y la neurovascular in vitro y en modelos animales de amiloidosis cerebral y taupatía.

Principales resultados:

• Tanto los agregados de Aβ como los de tau inducen un cambio metabólico hacia la glucólisis en las cECs, lo que conduce a la activación inflamatoria y a la permeabilidad de la BHE.
• La reducción de la glucólisis a niveles normales puede revertir los efectos cerebrovasculares perjudiciales causados por los agregados patológicos de AD.
• El Aβ cambia directamente las cECs de la respiración mitocondrial a la glucólisis, mientras que el tau hiperactiva inicialmente la glucólisis, causando inflamación y permeabilidad de la BHE, seguido de disfunción mitocondrial y muerte celular.
• Los hallazgos clave se confirmaron en modelos animales de amiloidosis cerebral y taupatía.

Conclusiones:

• Se ha identificado un nuevo mecanismo metabólico que implica la activación inflamatoria endotelial y la patología de la BHE mediada por especies de Aβ y tau.
• La modulación de esta vía metabólica presenta posibles estrategias terapéuticas para la AD, la CAA y las taupatías.
• Las intervenciones dirigidas a normalizar el metabolismo endotelial podrían limitar la infiltración de células inmunitarias y la permeabilidad de la BHE en enfermedades neurodegenerativas.