Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genética
• Bioquímica

Sus antecedentes:

• La demencia frontotemporal (DFT) y la degeneración lobular frontotemporal (DLFT) se caracterizan por neurodegeneración progresiva que afecta el comportamiento y la función ejecutiva.
• La DLFT-TDP, que a menudo coexiste con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), implica inclusiones de TDP43.
• Las mutaciones dominantes autosómicas en el gen ERBB4 se han relacionado con DFT/ELA familiar o ELA, con una actividad reducida observada de ERBB4.

Objetivo del estudio:

• Investigar la neuropatología asociada con las mutaciones de ERBB4.
• Generar y analizar modelos de ratón que portan mutaciones familiares de ERBB4 (p.I712M y p.R927Q).
• Evaluar los cambios conductuales, de marcha y de composición corporal en ratones mutantes de Erbb4.

Principales métodos:

• Generación de ratones mutantes heterocigotos y homocigotos de Erbb4 (p.I712M y p.R927Q).
• Pruebas conductuales utilizando el laberinto de Barnes para el aprendizaje espacial.
• Análisis de marcha y movilidad con CatWalk-XT.
• Análisis de composición corporal mediante escáneres DXA.

Principales resultados:

• Los mutantes Erbb4-R927Q exhibieron defectos dependientes de la dosis génica en el aprendizaje espacial (laberinto de Barnes).
• Los ratones mutantes mostraron métricas de marcha alteradas, incluidas las intensidades de las huellas de las patas traseras y los patrones de pisada.
• Se observaron disminución del peso corporal, porcentaje de grasa, densidad mineral ósea y contenido en los homocigotos.

Conclusiones:

• Los hallazgos iniciales indican anomalías dependientes de la dosis génica en los mutantes Erbb4-R927Q, que presentan características relevantes para la DFT y la ELA.
• Se están realizando estudios adicionales que involucran una gama más amplia de pruebas, más animales y la mutación Erbb4-I712M.
• Las evaluaciones neuropatológicas están en curso para evaluar la pérdida de interneuronas que expresan ErbB4 y la integridad sináptica.