La glucosa induce memoria metabólica en células endoteliales dependiente de DNMT1/IMPDH2 tras la reprogramación del...

Área de la Ciencia:

• Endocrinología y Metabolismo
• Biología Vascular
• Epigenética

Sus antecedentes:

• La diabetes tipo 2 (T2D) se asocia con complicaciones vasculares debido a la 'memoria metabólica', una reprogramación epigenética persistente.
• Comprender el papel de las isoformas de la ADN metiltransferasa (DNMT) en este proceso es crucial para abordar las complicaciones diabéticas.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las isoformas de DNMT en la regulación de la memoria metabólica inducida por glucosa en células endoteliales.
• Identificar los mecanismos moleculares que vinculan la memoria metabólica con la disfunción vascular y la retinopatía diabética (RD).

Principales métodos:

• Análisis de la expresión de isoformas de DNMT, metilación del ADN, estrés oxidativo y mediadores inflamatorios en células endoteliales y modelos de ratón.
• Ómicas integradas (LC-MS, RRBS) para identificar firmas metabólicas y epigenómicas.
• Validación en sujetos humanos con retinopatía diabética y modelos de cultivo celular ex vivo.

Principales resultados:

• La glucosa alta elevó persistentemente la expresión de DNMT1, lo que provocó una metilación sostenida del ADN, estrés oxidativo e inflamación.
• La memoria metabólica se asoció con una metilación diferencial de genes del metabolismo vascular y de nucleótidos, notablemente IMPDH2.
• DNMT1 e IMPDH2 se elevaron en tejidos y células diabéticas, y su inhibición redujo la disfunción endotelial.

Conclusiones:

• DNMT1 juega un papel clave en el establecimiento y mantenimiento de la memoria metabólica en células endoteliales.
• IMPDH2, regulado por DNMT1, es un mediador crítico de la disfunción vascular en complicaciones diabéticas, particularmente la RD.
• La focalización de DNMT1 o IMPDH2 puede ofrecer estrategias terapéuticas para las complicaciones vasculares diabéticas.