Desarrollo de Fármacos

Sus antecedentes:

• El descubrimiento de fármacos para la enfermedad de Alzheimer (EA) requiere nuevos objetivos más allá de la amiloide y la tau.
• El análisis bioinformático identificó las helicasas de ARN MDA5, LGP2 y DDX1 como genes de riesgo de EA de alta prioridad.
• Estas helicasas participan en la inmunidad innata y tienen vínculos potenciales con la patología de la EA.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar nuevas sondas químicas de molécula pequeña dirigidas a MDA5, LGP2 y DDX1.
• Elucidar el papel de estas helicasas de ARN en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.
• Establecer un ensayo de cribado de alto rendimiento para identificar inhibidores de estas dianas.

Principales métodos:

• Desarrollo de un ensayo de ATPasa basado en bioluminiscencia para la caracterización cinética.
• Se utilizó el cribado de bibliotecas químicas codificadas con ADN (DEL) para el descubrimiento de éxitos de moléculas pequeñas.
• Confirmación de éxitos mediante ensayos de ATPasa, SPR, DSF y RMN de 19F.

Principales resultados:

• Se estableció un ensayo robusto de alto rendimiento para el cribado de inhibidores de MDA5, LGP2 y DDX1.
• Se identificó un inhibidor selectivo de MDA5 mediante el cribado DEL-ML con una IC50 de 8 µM.
• El inhibidor identificado se confirmó ortogonalmente y sirve como punto de partida para el descubrimiento de fármacos.

Conclusiones:

• El ensayo desarrollado permite el cribado y la optimización eficientes de inhibidores de moléculas pequeñas.
• Se descubrió un inhibidor de molécula pequeña de primera clase para MDA5.
• Este inhibidor puede utilizarse para investigar más a fondo el papel de MDA5 en la enfermedad de Alzheimer.