La integración multiómica revela una miopatía metabólica en la EAP cardiorrenal

Área de la Ciencia:

• Bioquímica
• Biología Molecular
• Fisiología

Sus antecedentes:

• La disfunción del músculo esquelético es un factor principal de intolerancia al ejercicio y discapacidad en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (EAP).
• Las alteraciones metabólicas y mitocondriales son centrales en la disfunción del músculo esquelético en la EAP.
• El perfil completo de las vías metabólicas es crucial para identificar dianas terapéuticas para la intolerancia al ejercicio en la EAP.

Objetivo del estudio:

• Realizar un análisis multiómico del músculo esquelético en la EAP para dilucidar las vías metabólicas desreguladas.
• Identificar mecanismos moleculares específicos que subyacen a la disfunción del músculo esquelético en la EAP.
• Explorar posibles dianas terapéuticas para mejorar la capacidad de ejercicio en la EAP.

Principales métodos:

• Se utilizaron ratas obesas ZSF1 macho (modelo de EAP) y controles Wistar Kyoto (WKY).
• Se realizaron RNA-seq, proteómica, metabolómica y lipidómica del músculo gastrocnemio.
• Se realizó metabolómica/lipidómica dirigida de plasma y músculo esquelético, analizando los músculos sóleo y EDL.

Principales resultados:

• Se observó una regulación decreciente de las vías de fosforilación oxidativa, cadena de transporte de electrones y ciclo TCA.
• Se identificó una regulación al alza de las vías de señalización de PPAR, metabolismo del triptófano y oxidación de aminoácidos.
• Se observó acumulación de intermedios del TCA, niveles alterados de aminoácidos de cadena ramificada (ACR) y cambios en las especies de fosfolípidos (aumento de PC, PE; disminución de aracidonil-PC).

Conclusiones:

• El músculo esquelético de la EAP presenta una disfunción mitocondrial grave (actividad reducida del Complejo I/II) y un metabolismo lipídico alterado.
• La oxidación desregulada de ACR y el metabolismo del triptófano contribuyen a la reducción de la anaplerosis y la acumulación de metabolitos tóxicos.
• Los hallazgos sugieren una miopatía metabólica adquirida en la EAP cardiorrenal.