Activación de PPARδ en la microglía impulsa una respuesta transcripcional que prepara la función fagocítica mientras...

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Inmunología
• Genética

Sus antecedentes:

• La microglía desempeña un doble papel en la neurodegeneración, pudiendo causar neuroinflamación o proporcionar protección.
• Los estados transcriptómicos de la microglía se correlacionan con sus funciones.
• El receptor delta activado por proliferador de peroxisoma (PPARδ) se expresa en altos niveles en la microglía y es un objetivo terapéutico para la enfermedad de Alzheimer (EA).

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel regulador de PPARδ en los estados transcriptómicos de la microglía.
• Determinar los efectos de la activación de PPARδ en la función microglial y sus aplicaciones terapéuticas potenciales en enfermedades neurodegenerativas.

Principales métodos:

• Análisis transcriptómico de microglía en ratones tratados con un agonista de PPARδ.
• Ensayos funcionales utilizando células similares a microglía con factor de transcripción inducido (iTF).
• Exposición de iTF-microglía a restos de neuronas apoptóticas para modelar la lesión del SNC.
• Investigación de la interacción entre PPARδ y PU.1.
• Pruebas in vivo del agonismo de PPARδ en modelos de ratón de la enfermedad de Huntington y la tauopatía.

Principales resultados:

• La activación de PPARδ suprimió mediadores inflamatorios y genes de migración, al tiempo que mejoró los genes fagocíticos en la microglía.
• El agonismo de PPARδ cambió la microglía hacia un estado preparado y asociado a la enfermedad tras una lesión del SNC.
• PPARδ interactuó físicamente y reprimió PU.1, un factor de transcripción clave en la inflamación microglial.
• La terapia con agonistas de PPARδ redujo la neuroinflamación en modelos de ratón de la enfermedad de Huntington y la tauopatía.

Conclusiones:

• La activación de PPARδ puede modular la función microglial, promoviendo la fagocitosis beneficiosa y reduciendo la inflamación perjudicial.
• La terapia con agonistas de PPARδ tiene potencial para mitigar la disfunción microglial en enfermedades neurodegenerativas.
• La targeting de PPARδ puede ofrecer una estrategia terapéutica para afecciones como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la tauopatía.