Desarrollo de Fármacos

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Farmacología
• Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Alzheimer (AD) y las demencias relacionadas (ADRD) implican patología amiloide, tau y disfunción glial, lo que conduce a un fallo sináptico.
• El receptor de neurotrofina p75 (p75NTR) promueve la señalización degenerativa que contribuye al daño sináptico en AD/ADRD.
• LM11A-31 es una molécula pequeña oralmente biodisponible que modula p75NTR, disminuyendo la señalización degenerativa y aumentando la señalización trófica.

Objetivo del estudio:

• Investigar los efectos de LM11A-31, un modulador de p75NTR, sobre las vías neuronales y gliales implicadas en la degeneración sináptica.
• Evaluar el potencial terapéutico de la modulación de la señalización de p75NTR en modelos preclínicos de AD/ADRD.

Principales métodos:

• LM11A-31 se aplicó a modelos neuronales y gliales in vitro expuestos a oligómeros de beta-amiloide o tau.
• Los estudios incluyeron modelos de ratón basados en APP (APP-Lon/Swe) y basados en tau (PS19).
• Los resultados evaluados abarcaron vías de señalización, función mitocondrial, secuenciación de ARN, morfología, función sináptica, comportamiento y biomarcadores.

Principales resultados:

• LM11A-31 contrarrestó la señalización degenerativa mediada por amiloide, tau y glía.
• Se observaron reducciones en la degeneración sináptica, la acumulación de tau patológica, las anomalías gliales y los déficits conductuales.
• Se normalizaron las firmas transcriptómicas relacionadas con el AD y se redujo la acumulación de p-tau217 en el cerebro.

Conclusiones:

• La modulación de la señalización de p75NTR reduce eficazmente la patología sináptica y glial en modelos de AD/ADRD.
• Los datos transcriptómicos sugieren una superposición entre los hallazgos en ratones y los mecanismos humanos de AD.
• Los resultados preclínicos se alinean con los hallazgos clínicos de un ensayo de Fase 2a de LM11A-31 en pacientes con AD de leve a moderada.