Desarrollo de Fármacos

Sus antecedentes:

• La parálisis supranuclear progresiva (PSP) es una enfermedad neurodegenerativa fatal sin terapias modificadoras de la enfermedad eficaces.
• Se identificaron tres genes (DDR2, KANK2, STOM) sobreexpresados en cerebros de PSP como posibles dianas terapéuticas.
• La reducción de la expresión de estos genes en un modelo de Drosophila amelioró la patología inducida por tau.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar oligonucleótidos antisentido (ASO) dirigidos a DDR2, KANK2 y STOM para el tratamiento de la PSP.
• Evaluar la potencia, seguridad y el compromiso del objetivo de los ASO candidatos.
• Explorar la posible reutilización de estos ASO para otras tauropatías.

Principales métodos:

• Se cribaron ASO candidatos en células de neuroglioma H4 y se validaron en neuronas derivadas de iPSC de pacientes con PSP.
• Se evaluaron la potencia, seguridad y el compromiso del objetivo de los ASO utilizando líneas celulares, neuronas iPSC y organoides de mesencéfalo derivados de iPSC.
• Se evaluaron los efectos fuera del objetivo mediante secuenciación de ARN.

Principales resultados:

• El cribado identificó ASO líderes potentes y seguros que redujeron la expresión del gen diana a niveles de ARNm y proteína de forma dependiente de la dosis.
• Las neuronas iPSC confirmaron la reducción del ARNm diana de forma dependiente de la dosis con baja toxicidad.
• El ASO dirigido a DDR2 demostró un compromiso del objetivo dependiente del tiempo en organoides de mesencéfalo, lo que lo priorizó para un mayor desarrollo.

Conclusiones:

• Los ASO candidatos dirigidos a genes novedosos muestran un perfil preclínico favorable para la terapia de la PSP.
• Los ASO demostraron baja toxicidad y compromiso del objetivo in vitro confirmado.
• Las vías compartidas entre la PSP y otras tauropatías sugieren una posible reutilización terapéutica para enfermedades como el Alzheimer.