Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Genética y Genómica; Neurociencia; Medicina de Precisión

Sus antecedentes:

• El riesgo de la enfermedad de Alzheimer (EA) está influenciado por factores genéticos complejos, y los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado varios loci asociados con la EA.; Si bien los factores hereditarios desempeñan un papel en el momento de la aparición de la EA, los GWAS centrados específicamente en el tiempo hasta la aparición de la EA son limitados.

Objetivo del estudio:

• Identificar variantes genéticas asociadas con el tiempo hasta la aparición de la enfermedad de Alzheimer (EA) utilizando datos de secuenciación del genoma completo (WGS).; Investigar el papel de los factores genéticos en el momento de la aparición de la EA en diversas poblaciones ancestrales.

Principales métodos:

• Se utilizaron datos del Proyecto de Secuenciación de la Enfermedad de Alzheimer (ADSP) y del programa Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed), que incluyen más de 14.000 individuos con datos de tiempo hasta la EA y WGS.; Se emplearon modelos de riesgos proporcionales de Cox específicos de la ascendencia, ajustando por factores demográficos y genéticos, en poblaciones blancas no hispanas, negras e hispanas.; Se analizaron variantes con frecuencia de alelo menor (MAF) >1%.

Principales resultados:

• La región APOE mostró la asociación más fuerte con el momento de aparición de la EA en los conjuntos de datos ADSP y TOPMed.; Se alcanzó significancia en todo el genoma para variantes mapeadas a ROR1, ROR2, ADAMTS8 y SHISA6, genes involucrados en el desarrollo neuronal, la función sináptica y la neuroplasticidad.; Se observó una superposición limitada entre los resultados de GWAS de tiempo hasta la EA y los GWAS tradicionales de caso-control, excepto para APOE.

Conclusiones:

• Los hallazgos preliminares confirman el papel crítico de APOE en el momento de la aparición de la EA e identifican nuevos loci potenciales.; Factores genéticos distintos pueden influir en el riesgo de EA a lo largo del tiempo en comparación con el riesgo general de EA.; Continúan los análisis adicionales de meta-análisis, evaluación de variantes raras y análisis multi-ancestrales para ampliar los hallazgos.