Desarrollo de Fármacos

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genética
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por la agregación de beta-amiloide (Aβ), que se origina a partir de la proteína precursora de beta-amiloide (APP).
• La interferencia de ARN (ARNi) dirigida al ARNm de APP presenta una nueva estrategia terapéutica para la EA.
• El modelo de ratón 5xFAD exhibe una patología robusta de la EA, que incluye placas amiloides y neuroinflamación.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la eficacia de intervenciones tempranas y tardías utilizando un ARN de interferencia (ARNi) que reduce el APP en el modelo de ratón 5xFAD de la EA.
• Evaluar el impacto del tratamiento con ARNi en los resultados moleculares, bioquímicos, histológicos y conductuales.

Principales métodos:

• Se administró ARNi dirigido a APP o líquido cefalorraquídeo artificial (LCRa) mediante inyección intracerebroventricular en ratones 5xFAD en etapas tempranas (12 semanas) y tardías (8 meses) de la enfermedad.
• Se utilizaron diferentes regímenes de dosis para la intervención temprana, incluida la reducción transitoria y sostenida del APP.
• Se realizaron evaluaciones moleculares, bioquímicas, histológicas y conductuales (laberinto elevado plus, ensayo de campo abierto) en ratones de 12 meses de edad.

Principales resultados:

• La intervención tardía redujo la carga de amiloide, las especies patógenas de Aβ (Aβ40, Aβ42), los marcadores de inflamación glial y la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) en plasma.
• La intervención temprana redujo dosis-dependiente la carga de amiloide, la inflamación glial y la NfL en plasma.
• La reducción robusta y sostenida del APP en la intervención temprana previno completamente el comportamiento de tipo ansioso, un fenotipo clave de la enfermedad.

Conclusiones:

• El ARNi que reduce el APP redujo eficazmente la patología de la enfermedad de Alzheimer en el modelo de ratón 5xFAD.
• La intervención temprana con dosis altas previno los déficits conductuales y mejoró el fenotipo de la enfermedad.
• Estos hallazgos respaldan el desarrollo de mivelsiran, un ARN terapéutico de interferencia que reduce el APP en investigación, para el tratamiento de la EA.