Desarrollo de Fármacos

Área de la Ciencia:

• Neurociencia; Farmacología; Genética

Sus antecedentes:

• Mivelsiran es un agente terapéutico de interferencia de ARN (ARNi) en investigación dirigido al sistema nervioso central (SNC).; Estudios previos mostraron que dosis únicas de mivelsiran redujeron eficazmente la proteína precursora de amiloide-beta (APP).; Este estudio informa datos provisionales de seguridad y farmacodinámicos de un ensayo de Fase 1 en pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio temprano (EOAD).

Objetivo del estudio:

• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis únicas ascendentes (SAD) y dosis múltiples ascendentes (MAD) de mivelsiran en pacientes con EOAD.; Evaluar los efectos farmacodinámicos de mivelsiran sobre los niveles de beta soluble de APP (sAPPβ) en el líquido cefalorraquídeo (LCR).; Proporcionar datos clínicos iniciales sobre un agente terapéutico de ARNsi dirigido al SNC para la enfermedad de Alzheimer.

Principales métodos:

• Los pacientes con EOAD fueron aleatorizados para recibir dosis intratecales únicas de mivelsiran (25-100 mg) o placebo.; Un subconjunto de pacientes recibió dosis múltiples ascendentes de mivelsiran (50 mg cada 6 meses) en etiqueta abierta después de un período de lavado.; La seguridad se evaluó por la frecuencia de eventos adversos (AE) y la farmacodinámica por los cambios en los niveles de sAPPβ en LCR.

Principales resultados:

• En las cohortes SAD, la mayoría de los AE fueron leves/moderados; la reducción máxima de sAPPβ en LCR de -84.5% en el Mes 1 se mantuvo hasta el Mes 10 (-61.1%).; En la cohorte MAD, no se informaron AE graves o serios.; Después de la primera dosis de mivelsiran en MAD, el sAPPβ en LCR disminuyó un -63.7%; una segunda dosis provocó una mayor reducción (-83.8%).

Conclusiones:

• Las dosis únicas y múltiples de mivelsiran fueron generalmente bien toleradas en pacientes con EOAD.; Mivelsiran demostró reducciones robustas, duraderas y dependientes de la dosis en el sAPPβ del LCR.; Los resultados respaldan la investigación adicional de mivelsiran para la enfermedad de Alzheimer y la angiografía amiloide cerebral.