Desarrollo de Fármacos

Área de la Ciencia:

• Neurociencia; Bioquímica; Farmacología

Sus antecedentes:

• La proteostasis mantiene la estabilidad del proteoma a través de sistemas como el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) y la autofagia.; La desregulación relacionada con la edad de estas vías conduce a la agregación de proteínas neuronales, una característica de las enfermedades neurodegenerativas.; Si bien la activación del proteasoma se estudia, el papel del UPS en la eliminación de proteínas agregadas presenta un objetivo terapéutico para el Alzheimer y otras enfermedades de mal plegamiento.

Objetivo del estudio:

• Sintetizar y cribar nuevas moléculas pequeñas basadas en fenotiazina e imidazolina para la activación del proteasoma.; Investigar el mecanismo de activación del proteasoma, incluidos los sitios de unión y las interacciones moleculares.; Evaluar el potencial terapéutico de estos compuestos en modelos celulares y animales de enfermedades neurodegenerativas.

Principales métodos:

• Síntesis y cribado de moléculas pequeñas en células de neuroblastoma SH-SY5Y.; Simulaciones computacionales (acoplamiento, dinámica molecular) para predecir la unión al proteasoma.; Ensayos de actividad de proteínas in vitro y pruebas de viabilidad celular en múltiples líneas celulares.; Estudios in vivo en modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer APP/PS1.

Principales resultados:

• Las moléculas pequeñas se unieron selectivamente y activaron el proteasoma a través de mecanismos de apertura de la puerta.; Un compuesto demostró una alta eficacia, activando la actividad del proteasoma a concentraciones nanomolares sin toxicidad observada.; En ratones con Alzheimer, el tratamiento redujo las placas amiloides, mejoró la memoria y restauró la función del proteasoma.; Los compuestos proporcionaron neuroprotección contra el estrés oxidativo en células neuronales.

Conclusiones:

• La activación directa del proteasoma a través de la apertura de la puerta es una estrategia terapéutica novedosa para las enfermedades neurodegenerativas.; Validado en modelos celulares y animales, este enfoque reduce la patología amiloide y mejora la neuroprotección.; Estos hallazgos respaldan el desarrollo de activadores del proteasoma como una clase terapéutica prometedora.