Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genómica
• Proteómica

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Alzheimer (EA) presenta una heterogeneidad molecular significativa, a menudo oscurecida por los análisis tradicionales de cohortes.
• Los enfoques ómicos de un solo sujeto ofrecen una visión granular de los mecanismos moleculares a nivel de paciente en la EA.
• Estos métodos avanzados pueden mejorar la estratificación de la enfermedad y guiar las estrategias terapéuticas personalizadas.

Objetivo del estudio:

• Investigar la variabilidad molecular a nivel individual en la enfermedad de Alzheimer utilizando ómicas de un solo sujeto.
• Identificar desregulaciones moleculares y subgrupos de pacientes dependientes del sexo en la EA.
• Explorar el potencial de los datos ómicos para la medicina de precisión en la EA.

Principales métodos:

• Análisis de datos de transcriptómica de ARN-Seq y proteómica de tejido cerebral post-mortem (cohorte ROSMAP).
• Evaluación de la desregulación génica basada en el individuo utilizando puntuaciones z en relación con los controles.
• Análisis de enriquecimiento de vías de un solo sujeto y agrupación no supervisada para estratificar a los pacientes.

Principales resultados:

• Se identificó desregulación funcional individualizada y dependiente del sexo en la transcriptómica de la EA (p. ej., peroxisomas, vías de señalización MAPK).
• Se revelaron patrones específicos del sexo en las vías endolisosomales y de mielinización; la apoptosis y la epigenética se vincularon con la progresión de la enfermedad.
• La agrupación identificó subtipos moleculares (p. ej., ciclo celular, sinapsis) y correlaciones entre la carga de amiloide y el estrés oxidativo.

Conclusiones:

• Los análisis ómicos de un solo sujeto capturan la heterogeneidad molecular de la EA y la desregulación dependiente del sexo de manera más efectiva que los enfoques de cohorte.
• Se descubrieron subtipos de pacientes biológicamente distintos, algunos relacionados con medidas cognitivas, que ofrecen biomarcadores potenciales.
• Los hallazgos proporcionan un marco para la medicina de precisión en la EA a través de firmas ómicas individualizadas.