Desarrollo de Fármacos

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genética
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Los homocigotos APOE4 experimentan un declive cognitivo acelerado en la enfermedad de Alzheimer (EA).
• APOE2 es una variante protectora asociada con un menor riesgo de EA y un declive más lento.
• LX1001 es una terapia génica experimental que utiliza AAVrh.10hAPOE2 para administrar el gen APOE2.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de LX1001 en homocigotos APOE4 con EA.
• Evaluar la capacidad de la terapia génica para convertir el genotipo APOE4/4 a APOE2/4 en el sistema nervioso central.

Principales métodos:

• Estudio de escalada de dosis de Fase 1/2 (NCT03634007) en cuatro cohortes de dosis única ascendente.
• LX1001 administrado en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en la unión craneocervical.
• Participantes: homocigotos APOE4 (≥50 años) con deterioro cognitivo leve a demencia moderada, PET amiloide positivo y biomarcadores de LCR de EA consistentes.

Principales resultados:

• Quince participantes recibieron la dosis; 50% con deterioro cognitivo leve, 14% con demencia leve, 36% con demencia moderada.
• LX1001 fue generalmente seguro y bien tolerado; no se observaron anomalías de imagen relacionadas con amiloide.
• Expresión de APOE2 dependiente de la dosis en el LCR; estabilización en el LCR Aβ42/40 y PET amiloide; reducción en el LCR t-tau, p-tau y PET tau.

Conclusiones:

• LX1001 es la primera terapia génica investigada para homocigotos APOE4 con EA.
• Los datos sugieren que LX1001 es seguro y bien tolerado.
• LX1001 demostró una reducción en los biomarcadores de tau en LCR y PET tau, correlacionada con el declive cognitivo.