Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurobiología; Enfermedades Neurodegenerativas; Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Alzheimer (EA) y las tauopatías primarias presentan agregación patológica de tau.; Las sinucleinopatías, incluidas la enfermedad de Parkinson (EP) y la demencia con cuerpos de Lewy (DLB), también muestran patología tau.; Las mutaciones en el gen LRRK2 causan EP autosómica dominante, con patología común de alfa-sinucleína y tau.

Objetivo del estudio:

• Investigar la correlación entre los marcadores de actividad de la quinasa LRRK2 y la patología tau en enfermedades neurodegenerativas.; Determinar si la actividad de LRRK2 está relacionada con la patología de alfa-sinucleína o tau en condiciones humanas.; Explorar el papel de LRRK2 en la formación de cuerpos de degeneración granulovacuolar (GVB).

Principales métodos:

• Marcado inmunohistoquímico de tejido cerebral de pacientes con EA, DLB, EP idiopática (EPI), EP por LRRK2 y controles.; Se utilizaron fosfo-Rab10 T73 (pRab10) y fosfo-Rab12 S106 (pRab12) como marcadores de actividad de la quinasa LRRK2.; Se realizó inmunofluorescencia de pRab12 en ratones PS19 que sobreexpresan tau mutante humana.

Principales resultados:

• Aumento del área de pRab12 observada en EA, DLB, EP idiopática y EP por LRRK2, localizándose en agregados de tau y cuerpos de Lewy.; pRab10 y pRab12 marcaron cuerpos de degeneración granulovacuolar (GVB) en todos los grupos de enfermedades.; Se replicó el marcado de GVB por pRab12 en ratones PS19, confirmando que la tau patológica desencadena GVB positivos a pRab12.; Los GVB son estructuras lisosomales (LAMP1 positivas) que contienen un núcleo positivo a pRab12.; Los GVB positivos a pRab12 co-localizaron con tau fosforilada (AT8) y marcadores de mitofagia.

Conclusiones:

• Los marcadores de actividad de la quinasa LRRK2 se correlacionan con la patología tau y la acumulación de GVB en enfermedades neurodegenerativas.; La tau patológica desencadena GVB positivos a pRab12, que son estructuras lisosomales.; La fosforilación de proteínas Rab mediada por LRRK2 puede contribuir a la patología tau y GVB en estas enfermedades.