Desarrollo de Fármacos | JoVE Visualize

Área de la Ciencia:

Neurociencia
Biología Molecular
Farmacología

Sus antecedentes:

La agregación de la proteína 43 de respuesta transactivada (TDP-43) es una característica distintiva de las enfermedades neurodegenerativas, incluidas la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia frontotemporal (DFT).
La agregación citoplasmática de TDP-43 está relacionada con la pérdida neuronal, lo que hace que su prevención sea un objetivo terapéutico clave.
Las proteínas chaperonas pueden atenuar la agregación de TDP-43, lo que sugiere una posible estrategia terapéutica.

Objetivo del estudio:

Identificar y validar una molécula pequeña novedosa, JRMS, que se dirige a la agregación de TDP-43.
Investigar el mecanismo por el cual JRMS modula la agregación de TDP-43 a través de la actividad de chaperona de {IP-protein}.
Evaluar la eficacia preclínica de JRMS en la reducción de la agregación de TDP-43 en diversos modelos.

Principales métodos:

Se desarrollaron modelos de cribado de alto rendimiento mediante la expresión celular de TDP-25, un fragmento de TDP-43 propenso a la agregación.
Se realizó la validación in vivo en neuronas corticales de ratón primarias, cortes organotípicos y un modelo de ratón utilizando sistemas de administración lentiviral y AAV9.
Se evaluó la eficacia del tratamiento con JRMS cuantificando la reducción de los agregados de TDP-25 en respuesta a diferentes dosis y duraciones del tratamiento.

Principales resultados:

JRMS demostró una reducción dosis-dependiente de la agregación de TDP-25 en aproximadamente un 75% en modelos celulares.
La reducción observada en los agregados de TDP-25 dependió de {IP-protein}, y JRMS mejoró su actividad de chaperona.
Los estudios in vivo mostraron una reducción significativa de los agregados de TDP-25 en neuronas de ratón (aproximadamente 50%), cortes organotípicos (reducción de aproximadamente 20%) y un modelo de ratón (reducción de aproximadamente 30%).

Conclusiones:

JRMS se valida como un candidato terapéutico preclínico para las proteinopatías de TDP-43.
La evidencia preliminar sugiere una eficacia potencial de JRMS en el tratamiento de taupatías también.
Se está llevando a cabo un mayor desarrollo para crear un Perfil de Producto Objetivo para pruebas clínicas de JRMS.