Desarrollo de Fármacos

Área de la Ciencia:

• Neurociencia; Farmacología; Ingeniería Biomédica

Sus antecedentes:

• Lecanemab, un anticuerpo monoclonal, muestra promesa en la enfermedad de Alzheimer (EA) al dirigirse a la beta-amiloide. Dosis altas (10 mg/kg) de lecanemab han demostrado eficacia en la reducción de la patología amiloide y la mejora de la cognición en ensayos clínicos de EA. Investigar dosis más bajas de lecanemab con entrega mejorada es crucial para optimizar el tratamiento de la EA.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la eficacia terapéutica de una dosis baja (1 mg/kg) de lecanemab combinada con ultrasonido enfocado (FUS) en un modelo de ratón de EA. Explorar los mecanismos moleculares subyacentes a los efectos de la terapia combinada sobre la patología amiloide y la función cognitiva. Evaluar el impacto de la entrega mejorada de lecanemab mediada por FUS en la barrera hematoencefálica (BHE).

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón de EA transgénicos 5xFAD y de tipo salvaje (WT) de 6 meses de edad. Se empleó ultrasonido enfocado (FUS) con microburbujas para abrir la barrera hematoencefálica (BHE) del hipocampo para la entrega de lecanemab. Se administró terapia combinada de FUS y lecanemab a 1 mg/kg cada dos semanas, con un total de tres tratamientos, y se evaluó la función cognitiva mediante la prueba del laberinto Y y la patología cerebral mediante inmunohistoquímica.

Principales resultados:

• La apertura de la BHE mediada por FUS aumentó la entrega de lecanemab al cerebro aproximadamente diez veces. El tratamiento combinado de FUS y lecanemab a dosis bajas redujo significativamente el deterioro cognitivo y la carga de placas amiloides en ratones 5xFAD en comparación con el lecanemab solo. La terapia combinada activó la microglía fagocítica en el hipocampo sin causar hemorragia y alteró vías moleculares clave, incluida la formación de fagolisosomas, la neuroinflamación y la plasticidad sináptica.

Conclusiones:

• La entrega mediada por FUS de lecanemab a dosis bajas disminuye eficazmente los depósitos de amiloide y los déficits cognitivos en un modelo de ratón de EA. El efecto sinérgico de FUS y lecanemab presenta una estrategia terapéutica novedosa y potencialmente más eficiente para la enfermedad de Alzheimer. Este enfoque resalta el potencial de la entrega dirigida de fármacos para mejorar la eficacia de las terapias dirigidas a amiloide en la EA.