Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genómica
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por una vulnerabilidad neuronal selectiva, particularmente en las neuronas excitatorias RORB-positivas en la corteza entorrinal (EC).
• Comprender la base molecular de esta vulnerabilidad selectiva es fundamental para desarrollar terapias dirigidas para la EA.
• No todas las neuronas RORB-positivas presentan vulnerabilidad, lo que sugiere diferencias moleculares intrínsecas entre los subtipos.

Objetivo del estudio:

• Identificar las vías moleculares que distinguen los subtipos de neuronas excitatorias RORB-positivas vulnerables de las resilientes en las etapas tempranas de la EA.
• Aprovechar los datos de secuenciación de ARN de núcleo único (snRNA-seq) para descubrir firmas transcriptómicas asociadas con la vulnerabilidad neuronal en la EA.

Principales métodos:

• Análisis de datos de snRNA-seq de tejido de EC post-mortem de controles sanos y pacientes con EA.
• Se utilizó el análisis de trayectoria Monocle3 para mapear la progresión del estado celular a través de las etapas de Braak.
• Se realizó un análisis de expresión génica diferencial (DEG) comparando los transcriptomas de neuronas RORB resilientes (Q1) y vulnerables (Q4).

Principales resultados:

• Se identificaron dos poblaciones distintas de neuronas RORB-positivas en la EC.
• Se descubrieron 537 genes con expresión diferencial entre neuronas RORB resilientes y vulnerables.
• Las neuronas vulnerables mostraron vías de señalización reguladas al alza en la organización de fibras supramoleculares y vías de señalización reguladas a la baja en la traducción de proteínas y el control de calidad.

Conclusiones:

• Las firmas transcriptómicas resaltan las vías involucradas en la organización del citoesqueleto y la proteostasis como factores clave en la vulnerabilidad de las neuronas RORB en la EA temprana.
• Estas diferencias moleculares pueden subyacer a la acumulación de tau y la pérdida neuronal en la EA.
• Una mayor investigación sobre estas subpoblaciones de RORB podría refinar la comprensión de los mecanismos de vulnerabilidad neuronal selectiva en la EA.