Desarrollo de Fármacos

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Biología Molecular
• Genética

Sus antecedentes:

• La patología Tau impulsa la neurodegeneración en la Enfermedad de Alzheimer (EA).
• LM11A-31 (C31), un modulador del receptor de neurotrofinas p75 (p75NTR), reduce la acumulación de tau y el daño sináptico.
• El impacto de C31 en la comunicación neuronal-glial no se comprende completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar los efectos a largo plazo de C31 en la comunicación sináptico-glial en la tauropatía.
• Utilizar la secuenciación de ARN de núcleo único (snRNA-seq) y la transcriptómica espacial para analizar las interacciones neuronales-gliales.

Principales métodos:

• Se administró C31 o vehículo a ratones Tau P301S (PS19) y de tipo salvaje (Wt) durante 3 meses.
• Se realizó snRNA-seq e imagen molecular espacial CosMx en la corteza del ratón.
• Se analizaron las interacciones célula a célula utilizando Liana para interacciones ligando-receptor (LR).

Principales resultados:

• Los astrocitos y la microglía mostraron interacciones LR dependientes del genotipo/fármaco con neuronas glutamatérgicas.
• Las células gliales recibieron señalización de Apoe de las neuronas a través de receptores de lipoproteínas, elevados en ratones PS19 pero reducidos por C31.
• Los astrocitos mostraron una señalización enriquecida de la matriz extracelular; la microglía mostró una actividad LR alterada que involucra al co-receptor p75NTR Sort1 y Ntrk2.

Conclusiones:

• La tauropatía altera la comunicación neuronal-glial.
• El tratamiento con C31 mejora este diálogo cruzado, potencialmente a través de la participación directa de la microglía.
• C31 muestra potencial terapéutico para enfermedades neurodegenerativas al influir en la integridad sináptica y la comunicación glial.