Desarrollo de Fármacos

Área de la Ciencia:

• Biotecnología
• Neurociencia
• Descubrimiento de Fármacos

Sus antecedentes:

• Las mutaciones en el gen de la progranulina (GRN) causan el 5-10% de los casos de demencia frontotemporal (DFT).
• Estas mutaciones disminuyen los niveles de progranulina, un factor clave en la patogénesis de la DFT.
• La inhibición de la degradación de la progranulina mediada por sortilina es una estrategia terapéutica potencial para la DFT-GRN.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una miniproteína novedosa basada en affibody anti-sortilina como alternativa a las terapias basadas en inmunoglobulinas.
• Evaluar la eficacia de la miniproteína desarrollada para aumentar los niveles extracelulares de progranulina.

Principales métodos:

• Se identificaron affibodies que se unen a la sortilina mediante tecnología de phage display.
• Los affibodies se fusionaron genéticamente con péptidos del C-terminal de la progranulina para crear miniproteínas.
• Se evaluó la afinidad, estructura, estabilidad y capacidad de elevación de progranulina de la miniproteína in vitro.

Principales resultados:

• Se desarrolló con éxito un candidato a miniproteína principal con una afinidad de 185 pM por la sortilina.
• La fusión affibody-péptido aumentó significativamente los niveles extracelulares de progranulina en ensayos basados en células.
• La miniproteína demostró una potencia comparable a la latozinemab en estudios funcionales.

Conclusiones:

• Las miniproteínas basadas en affibody desarrolladas son eficaces para aumentar los niveles de progranulina in vitro.
• Estas miniproteínas representan una alternativa viable y potencialmente más rentable a los anticuerpos para la DFT-GRN.
• El pequeño tamaño y la naturaleza no inmunogénica ofrecen ventajas para aplicaciones terapéuticas.