Las neuronas sufren cambios epigenéticos persistentes impulsados por IFNγ y sinaptopatía en la encefalitis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Inmunología
• Genética

Sus antecedentes:

• Las neuronas pueden ser objetivos inmunológicos en los trastornos del sistema nervioso central, lo que lleva a déficits persistentes.
• Los mecanismos moleculares detrás de las alteraciones neuronales irreversibles no están claros.

Objetivo del estudio:

• Elucidar los fundamentos moleculares de los déficits sinápticos persistentes en las neuronas dirigidas por células T citotóxicas.
• Investigar el papel de las modificaciones epigenéticas en los trastornos neuroinflamatorios crónicos.

Principales métodos:

• Se utilizó un modelo de ratón con encefalitis viral.
• Se emplearon ratones reporteros condicionales, secuenciación de ARN a granel y de núcleo único (RNA-seq, snRNA-seq).
• Se realizó una inmunoprecipitación de cromatina seguida de secuenciación (ChIP-seq) y ATAC-seq para mapear los cambios epigenéticos y transcripcionales.

Principales resultados:

• La pérdida sináptica y la excitabilidad neuronal alterada persistieron más allá de la respuesta inmune en ratones.
• Las neuronas desarrollaron un cierre de cromatina persistente mediado por interferón gamma (IFNγ).
• Este cambio epigenético redujo la accesibilidad de los factores de transcripción y la expresión génica sináptica aguas abajo, una firma que también se observa en la encefalitis humana.

Conclusiones:

• Se identificó un nuevo programa de adaptación epigenética neuronal impulsado por IFNγ.
• Este programa subyace a la sinaptopatía persistente (disfunción sináptica).
• Los hallazgos tienen implicaciones para la comprensión y el tratamiento de los trastornos neuroinflamatorios crónicos.