Desarrollo de Fármacos

Área de la Ciencia:

• Neurociencia; Inmunología; Biotecnología

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por la acumulación de placas de beta-amiloide (Aβ), que conducen a la neurodegeneración. Las terapias actuales con anticuerpos enfrentan limitaciones debido a la barrera hematoencefálica (BHE) y la limitada penetración cerebral. Los nanobodies de camélidos (VHH) ofrecen una penetración mejorada de la BHE y difusión cerebral para dirigirse a Aβ.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y evaluar dos estrategias novedosas de inmunoterapia para la EA utilizando el VHH anti-Aβ R3VQ. Mejorar la entrega de VHH anti-Aβ a través de la BHE y dentro del tejido cerebral. Evaluar la eficacia de R3VQ en un modelo de ratón de EA establecido (APP-PS1-KI).

Principales métodos:

• R3VQ se diseñó en formatos monoméricos, diméricos y conjugados con Fc. Los estudios in vivo utilizaron ratones APP-PS1-KI para evaluar la focalización y difusión de Aβ. Se emplearon dos estrategias de entrega: apertura transitoria de la BHE mediante LIPU y microburbujas, y producción in situ en el cerebro utilizando vectores AAVr.

Principales resultados:

• In vitro, R3VQ demostró una unión eficaz a Aβ fibrilar y soluble, inhibiendo la agregación. In vivo, las variantes de R3VQ etiquetaron con éxito los depósitos de Aβ y mostraron una difusión cerebral más amplia que las IgG convencionales. Los datos preliminares indican que R3VQ cruza la BHE después de LIPU, se une a las placas y entra en las neuronas; la entrega mediada por AAV produce una expresión astrocítica robusta.

Conclusiones:

• Este estudio presenta enfoques innovadores de inmunoterapia pasiva para la EA dirigida a Aβ. Las estrategias de entrega mejoradas muestran potencial para mejorar las terapias basadas en VHH para la enfermedad de Alzheimer. La investigación adicional evaluará el potencial terapéutico de estas nuevas inmunoterapias anti-Aβ VHH.