Efectos estructurales y termodinámicos de los osmolitos en el panorama del plegamiento de proteínas

Área de la Ciencia:

• Bioquímica y Biofísica Molecular; Química Computacional; Dinámica de Proteínas

Sus antecedentes:

• Comprender el plegamiento de proteínas y el papel de los osmolitos como la urea y el TMAO es crucial para la biología molecular.; La interacción entre los cosolventes y los cambios conformacionales de las proteínas influye en la estabilidad y la función de las proteínas.; Estudios previos han explorado los efectos de los osmolitos, pero faltaba una visión integral en todos los paisajes de plegamiento completos.

Objetivo del estudio:

• Caracterizar la estructura y la termodinámica de las interacciones preferenciales de urea y TMAO en todo el panorama de plegamiento de dos proteínas modelo: el dominio de Homología 3 de SRC (SH3) y el dominio B de la proteína A (BdpA).; Investigar cómo estas interacciones se correlacionan con los cambios en el área de la superficie durante la desnaturalización de proteínas.; Dilucidar las contribuciones específicas del esqueleto, la cadena lateral y los residuos individuales a los mecanismos de solvatación.

Principales métodos:

• Se utilizó un nuevo canal de computación que combina simulaciones de grano grueso y atomísticas para modelar las estructuras de solvatación en todos los paisajes de plegamiento.; Se aplicaron funciones de distribución de distancia mínima y la teoría de solvatación de Kirkwood-Buff para un análisis detallado de la solvatación.; Se calcularon las contribuciones específicas de los residuos a las funciones de distribución y las energías libres de transferencia.

Principales resultados:

• Se encontró una alta correlación entre las interacciones preferenciales y el área de la superficie de los estados desnaturalizados para las proteínas SH3 y BdpA.; La urea desestabilizó los estados parcialmente desnaturalizados de BdpA, modulando su vía de desplegamiento, mientras que el desplegamiento de SH3 aumentó consistentemente el área de la superficie.; Los enlaces de hidrógeno con la urea y el TMAO se debilitaron al desplegarse, mientras que las interacciones no específicas se fortalecieron en las estructuras desplegadas; las interacciones urea-esqueleto y no polares-cosolvente fueron mecanismos clave de solvatación.; Los efectos del cosolvente en las energías libres de transferencia coincidieron estrechamente con los datos experimentales (dentro de 1 kcal mol⁻¹).

Conclusiones:

• Las interacciones preferenciales con la urea y el TMAO están fuertemente ligadas al área de la superficie expuesta durante la desnaturalización de proteínas.; Las vías de desplegamiento de las proteínas pueden ser moduladas significativamente por los cosolventes, dependiendo del paisaje de plegamiento específico de la proteína.; Los métodos computacionales desarrollados proporcionan un marco robusto para estudiar la solvatación en sistemas moleculares complejos con grandes cambios conformacionales.