Desarrollo de Fármacos

Área de la Ciencia:

• Neurociencia; Bioinformática; Farmacología

Sus antecedentes:

• Los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer (EA) que tuvieron éxito en modelos preclínicos a menudo fallan en ensayos humanos.; Se necesita un enfoque sistemático para validar mecanismos diana preclínicos para la relevancia terapéutica humana.; Cerrar la brecha preclínica-clínica es crucial para el desarrollo eficaz de fármacos para la EA.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar una plataforma bioinformática (IPAA) para evaluar la relevancia de modelos preclínicos para la EA humana.; Identificar desregulaciones de vías de EA conservadas entre cerebros humanos y modelos preclínicos.; Evaluar el potencial terapéutico de la focalización de vías identificadas en modelos de EA.

Principales métodos:

• Desarrolló Integrative Pathway Activity Analysis (IPAA) para mapear la actividad de vías a partir de datos ómicos.; Evaluó similitudes mecanicistas entre transcriptomas cerebrales de EA y modelos celulares humanos de EA.; Realizó fosfoproteómica y probó farmacológicamente vías clave en modelos 3D.

Principales resultados:

• IPAA demostró una alta correlación de la desregulación de vías entre regiones cerebrales de EA (r=0.84).; Identificó 83 vías desreguladas compartidas entre cerebros de EA y un modelo 3D, incluyendo p38 MAPK, YAP1/TAZ, E-cadherina, CDC20 y APC/C.; La focalización de p38 MAPK con Losmapimod redujo significativamente los marcadores de patología de EA en modelos 3D y microglía humana, destacando el papel del eje p38 MAPK-MK2.

Conclusiones:

• IPAA facilita la evaluación preclínica rápida de vías diana para la patología de EA.; El eje p38 MAPK-MK2 es un motor crítico de la patología humana de EA.; Este enfoque aumenta la confianza en la focalización de vías con impacto clínico potencial para la EA.