Interacción Hsp70-Bim mediada por mitofagia como una diana terapéutica potencial para las células madre de LMC

Área de la Ciencia:

• Hematología
• Biología del Cáncer
• Medicina Molecular

Sus antecedentes:

• Las células madre leucémicas (LSC) impulsan la persistencia de la leucemia mieloide crónica (LMC) y la resistencia al inhibidor de tirosina quinasa (TKI).
• La autofagia es una estrategia terapéutica potencial para erradicar las LSC de LMC.

Objetivo del estudio:

• Investigar la interacción de la proteína de choque térmico 70 (Hsp70)-mediador de la muerte celular interactuante con Bcl-2 (Bim) como objetivo de la stemness de la LMC.
• Evaluar la eficacia de un nuevo inhibidor de Hsp70-Bim (S1-10) en la erradicación de las LSC de LMC.

Principales métodos:

• Se utilizó un inhibidor de molécula pequeña (S1-10) dirigido a la interacción Hsp70-Bim.
• Se evaluó la regulación de la mitofagia en LSC de LMC, células de LMC diferenciadas y células madre hematopoyéticas (HSC).
• Se evaluó el efecto de la inhibición de Hsp70-Bim en la diferenciación, quiescencia y autorrenovación de LSC en modelos de LMC xenoinjertados derivados de pacientes (PDX).

Principales resultados:

• La interacción Hsp70-Bim, impulsada por Bcr-Abl, media una mitofagia más fuerte en las LSC de LMC en comparación con otros tipos de células.
• La inhibición farmacológica de Hsp70-Bim bloquea selectivamente la mitofagia, induciendo la diferenciación de las LSC de LMC y la pérdida de autorrenovación.
• El tratamiento con S1-10 en modelos de LMC PDX redujo los números de LSC en más del 80% en dos semanas, sin toxicidad significativa para los glóbulos rojos normales.

Conclusiones:

• Hsp70-Bim es un objetivo crítico para mantener la stemness de la LMC y promover la mitofagia en las LSC.
• La inhibición de Hsp70-Bim representa una estrategia terapéutica prometedora para eliminar las LSC de LMC y superar la resistencia a los TKI.
• El inhibidor de Hsp70-Bim S1-10 demuestra una eficacia y seguridad significativas en modelos preclínicos de LMC.