Ciencia básica y patogénesis

Área de la Ciencia:

• Neurociencia; Genética; Farmacología

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Alzheimer (AD) es una causa principal de demencia, que afecta de manera desproporcionada a los portadores de APOE4.; Los portadores de APOE4 presentan una acumulación acelerada de beta-amiloide (Aβ) y un mayor riesgo de anomalías de imagen relacionadas con amiloide (ARIA) con tratamientos con anticuerpos monoclonales (mAb).; Lecanemab, un mAb dirigido a protofibrillas de Aβ, reduce las placas amiloides pero conlleva un mayor riesgo para los portadores de APOE4.

Objetivo del estudio:

• Investigar si el tratamiento temprano con lecanemab (mAb158) puede mitigar las microhemorragias y el declive cognitivo en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer humanizados para APOE4.; Evaluar el impacto de mAb158 en la patología amiloide y la atrofia cerebral en el contexto del riesgo genético asociado con APOE4.; Establecer una plataforma preclínica para evaluar la seguridad y eficacia de las terapias con mAb en la AD.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos avanzados de ratón de la enfermedad de Alzheimer con genes humanizados de APP, Tau y APOE3/APOE4.; Se administró lecanemab murino (mAb158) o vehículo semanalmente durante 26 semanas a ratones hApp^NL-F-hMAPT-APOE4 y hApp^NL-F-hMAPT-APOE3 a partir de los 3 meses de edad.; Se evaluó el rendimiento cognitivo utilizando una Prueba de Rendimiento Continuo (CPT) y se analizaron tejidos cerebrales para detectar patología amiloide, microhemorragias y niveles de Aβ mediante microscopía y ensayos bioquímicos.

Principales resultados:

• Se observó una acumulación significativa de amiloide en ratones hApp^NL-F-hMAPT-APOE4 en comparación con ratones hApp^NL-F-hMAPT-APOE3.; El tratamiento con mAb158 redujo significativamente la acumulación de Aβ insoluble en ratones hApp^NL-F-hMAPT-APOE4 a los 15 meses de edad.; Los ratones APOE4 exhibieron déficits cognitivos (CPT) a partir de los 6 meses, independientemente del tratamiento con mAb158, y datos preliminares sugieren que mAb158 puede causar microhemorragias.

Conclusiones:

• El tratamiento temprano con mAb158 reduce eficazmente la patología de la enfermedad de Alzheimer en ratones humanizados para APOE4 pero no previene los déficits de atención.; El tratamiento puede aumentar el riesgo de microhemorragias en el genotipo vulnerable APOE4.; Este estudio demuestra una valiosa plataforma preclínica para predecir la seguridad y eficacia de los tratamientos con anticuerpos monoclonales para la enfermedad de Alzheimer.