Estrés del retículo endoplasmático exacerba la disfunción de la barrera endotelial pulmonar inducida por...

Área de la Ciencia:

• Investigación Cardiovascular
• Medicina Pulmonar
• Biología Celular

Sus antecedentes:

• La lesión por isquemia-reperfusión pulmonar (LIRI) es una complicación grave caracterizada por la disfunción de la barrera endotelial pulmonar (PEB).
• El papel de la proteína 5 que contiene el dominio de tiorredoxina (TXNDC5) en la patogénesis de LIRI era previamente desconocido, a pesar de su función conocida en la homeostasis endotelial.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de TXNDC5 en la alteración de la PEB inducida por LIRI.
• Explorar los mecanismos subyacentes de TXNDC5 en LIRI.
• Evaluar el potencial terapéutico de la focalización de la vía TXNDC5 en LIRI.

Principales métodos:

• Establecimiento de modelos de LIRI en ratas y células endoteliales de vena umbilical humana.
• Modulación de la expresión de TXNDC5 mediante AAV-shRNA e inhibición farmacológica del estrés del retículo endoplasmático (RE).
• Examen de los cambios estructurales/funcionales de la PEB, incluida la estabilidad del complejo HSP90/eNOS.
• Investigación del eje ATF6-TXNDC5 mediante ChIP-seq y experimentos de rescate.
• Validación de los hallazgos en pacientes con LIRI a través de proteómica plasmática y construcción de un modelo de nomograma basado en TXNDC5.

Principales resultados:

• La secuenciación de ARN de célula única reveló una sobreexpresión de TXNDC5 en LIRI, que se correlaciona con la alteración de la PEB, la apoptosis, el estrés del RE y la activación de NF-κB.
• La reducción de TXNDC5 restauró la integridad endotelial y la estabilidad de HSP90/eNOS.
• El estrés del RE promovió la transcripción de TXNDC5 a través de ATF6, y la inhibición farmacológica del estrés del RE atenuó LIRI.
• Los niveles elevados de TXNDC5 en plasma en pacientes predijeron LIRI y su gravedad, mejorando los modelos de alerta temprana.

Conclusiones:

• La sobreexpresión de TXNDC5 inducida por el estrés del RE exacerba LIRI al alterar la función endotelial dependiente de HSP90/eNOS.
• La vía de señalización del estrés del RE-TXNDC5 representa un objetivo mecanístico distinto para el tratamiento de LIRI.
• TXNDC5 sirve como un biomarcador potencial para la detección temprana y la estratificación del riesgo de LIRI.