Linfocitosis y reprogramación de células B debido a mutaciones bialélicas en CARD11

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Genética
• Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La proteína CARD11 regula la señalización del receptor de células T y B, crucial para la inmunidad adaptativa.
• Las mutaciones germinales en CARD11 causan errores innatos graves de la inmunidad (IEI) en niños.
• Las mutaciones somáticas en CARD11 se asocian con malignidades de células B.

Objetivo del estudio:

• Identificar la causa genética de la enfermedad BENTA en un paciente con antecedentes de muerte a principios de la infancia.
• Caracterizar los fenotipos y funciones de las células inmunitarias en el paciente afectado.
• Dilucidar los mecanismos moleculares subyacentes a la proliferación de células B impulsada por CARD11.

Principales métodos:

• Secuenciación del exoma completo para identificar variantes genéticas.
• Citometría de flujo y de masas para la fenotipificación de células inmunitarias.
• Secuenciación de ARN de célula única y ensayos in vitro para determinar mecanismos moleculares.
• Expresión ectópica de CARD11 de tipo salvaje y mutante para evaluar los impactos funcionales.

Principales resultados:

• Se identificó una nueva mutación homocigota en CARD11, R331P, como la base genética de la enfermedad BENTA.
• La mutación causa una expansión masiva de células B vírgenes con un programa transcripcional aberrante.
• La BENTA autosómica recesiva presenta linfocitosis de células B exagerada en comparación con las formas alélicas monogénicas.
• La expresión ectópica de CARD11 R331P induce actividad constitutiva de NF-κB en células T y B, lo que indica una ganancia de función.

Conclusiones:

• Se definió una nueva forma autosómica recesiva de la enfermedad BENTA.
• La mutación CARD11 R331P es una variante de ganancia de función que causa BENTA en homocigosis.
• La investigación adicional sobre la disfunción de las células B impulsada por mutaciones puede arrojar luz sobre los mecanismos de la linfo-génesis B.