Mosaic AAV media transducción eficiente a través del sistema nervioso central y periférico

Área de la Ciencia:

• Terapia génica
• Neurociencia
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los vectores de virus adenoasociados (AAV) son cruciales para la terapia génica neurológica.
• Los serotipos de AAV diseñados actualmente se limitan a dirigirse al sistema nervioso central (SNC) o al sistema nervioso periférico (SNP).
• Existe la necesidad de vectores AAV capaces de dirigirse simultáneamente al SNC y al SNP.

Objetivo del estudio:

• Diseñar un novedoso vector AAV con una cápside mosaica capaz de tropismo dual tanto para el SNC como para el SNP.
• Evaluar la eficacia y seguridad del vector AAV de doble tropismo tras la administración sistémica.

Principales métodos:

• Copacado de dos variantes de cápside diseñadas, AAV-PHP.eB (tropismo del SNC) y AAV-PHP.S (tropismo del SNP), para crear un vector de cápside mosaica, AAV-PHP.(S+eB).
• Administración sistémica del vector AAV mosaico en ratones adultos.
• Evaluación de la expresión génica en el SNC y el SNP, incluidas las neuronas de los ganglios de las raíces dorsales.
• Comparación de la transducción hepática (efectos fuera del objetivo) con los vectores parentales.

Principales resultados:

• El AAV-PHP.(S+eB) medió una expresión génica generalizada en todo el SNC, comparable al AAV-PHP.eB.
• Se logró una robusta transducción de las neuronas de los ganglios de las raíces dorsales, similar al AAV-PHP.S.
• El vector mosaico mostró una reducción significativa de la transducción fuera del objetivo en el hígado en comparación con ambos vectores parentales.

Conclusiones:

• El ensamblaje de cápsides mosaicas es una estrategia eficaz para crear vectores AAV de doble tropismo.
• El AAV-PHP.(S+eB) permite el direccionamiento simultáneo del SNC y el SNP sin aumentar la dosis viral.
• Este enfoque ofrece una estrategia terapéutica prometedora para trastornos neurológicos complejos que afectan a ambos compartimentos del sistema nervioso.