Optimización de los Enfoques de Dosificación Basados en el Tamaño Corporal para Conjugados Anticuerpo-Fármaco

Área de la Ciencia:

• Farmacología
• Oncología
• Desarrollo de Fármacos

Sus antecedentes:

• La precisión de la dosificación de conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) es un desafío debido a los estrechos índices terapéuticos y la variabilidad interindividual.
• La dosificación basada en el tamaño corporal es común pero puede conducir a una sobre o subexposición si los exponentes de escalado difieren de uno.
• Las estrategias de dosificación de ADC existentes pueden no tener en cuenta completamente las características de escalado alométrico.

Objetivo del estudio:

• Describir una estrategia para seleccionar enfoques de dosificación óptimos para mejorar la precisión de la dosificación de ADC.
• Evaluar el rendimiento de diferentes métricas de tamaño corporal (peso corporal, BSA, IBW, AIBW) para la dosificación de ADC.
• Evaluar la eficacia de las estrategias de límite de dosis para mitigar la variabilidad de la exposición.

Principales métodos:

• Se reestimó el exponente de escalado alométrico (α) para el aclaramiento en relación con el peso corporal (BW), el área de superficie corporal (BSA), el peso corporal ideal (IBW) y el peso corporal ideal ajustado (AIBW).
• Se realizaron simulaciones para evaluar el rendimiento del límite de dosis en varios valores de α.
• Se analizaron las estrategias de dosificación de 15 ADC aprobados.

Principales resultados:

• Los 15 ADC aprobados utilizan la dosificación basada en el tamaño corporal, y siete emplean límites de dosis.
• El peso corporal ideal ajustado (AIBW) y el BSA a menudo mostraron un exponente de escalado alométrico (α) más cercano a 1 que el peso corporal (BW).
• El límite de dosis mantuvo efectivamente la diferencia porcentual del área bajo la curva (AUC) dentro de un rango del 20% para tamaños corporales extremos cuando α estaba entre 0.4 y 0.7.

Conclusiones:

• El AIBW y el BSA son métricas de tamaño corporal superiores para la dosificación de ADC en comparación con el BW o el IBW cuando α no es igual a 1.
• El límite de dosis es una estrategia valiosa para mejorar la precisión de la dosificación de ADC, particularmente cuando el escalado alométrico es subóptimo.
• Se propone un árbol de decisión para guiar la selección de la estrategia de dosificación durante el desarrollo del fármaco para mejorar los resultados terapéuticos de los ADC.