Aprovechamiento de enfoques de docking de consenso para los complejos mitocondriales humanos I y III

Área de la Ciencia:

• Química Computacional
• Toxicología
• Descubrimiento de Fármacos

Sus antecedentes:

• Los métodos basados en la estructura, como el docking molecular, están infrautilizados para la predicción de toxicidad.
• Los métodos convencionales de Relación Cuantitativa Estructura-Actividad (QSAR) luchan con desafíos como los acantilados de actividad causados por el estereoisomerismo.

Objetivo del estudio:

• Evaluar las funciones de puntuación de docking molecular y las huellas dactilares de interacción para predecir la toxicidad de compuestos dirigidos a los complejos mitocondriales humanos I y III (CI, CIII).
• Evaluar la utilidad de estos métodos basados en la estructura para identificar acantilados de actividad y priorizar compuestos para la seguridad.

Principales métodos:

• Protocolo de docking de ajuste inducido para modelar la flexibilidad del sitio de unión.
• Aplicación de varias funciones de puntuación de docking y huellas dactilares de interacción proteína-ligando.
• Minimización de la energía de unión para la reevaluación.
• Análisis de la correlación de rango con datos experimentales y pruebas in vitro.

Principales resultados:

• Tanto la puntuación de docking individual como la de consenso mostraron una correlación de rango aceptable con los datos experimentales para CIII.
• Las huellas dactilares de interacción de consenso diferenciaron subtipos de inhibidores en CIII.
• Las pruebas in vitro confirmaron un acantilado de actividad dependiente del isomerismo para E-/Z-Fenpyroximate en CI.

Conclusiones:

• El docking y la puntuación de consenso sirven como valiosas herramientas de cribado para priorizar compuestos en función de las afinidades de unión predichas.
• Estos enfoques basados en la estructura mejoran la predicción de toxicidad, especialmente para casos complejos como los acantilados de actividad impulsados por estereoisomerismo.