La Timidina Fosforilasa Impulsa la Tumorigénesis Pulmonar Inducida por la Proteína Spike del SARS-CoV-2

Área de la Ciencia:

• Medicina Pulmonar
• Oncología
• Virología

Sus antecedentes:

• Los supervivientes de COVID-19 muestran un aumento de la fibrosis pulmonar intersticial, un factor de riesgo de cáncer de pulmón.
• Se necesita investigar el papel de la proteína Spike (SP) del SARS-CoV-2 y la timidina fosforilasa (TYMP) en la promoción de la tumorigénesis pulmonar.

Objetivo del estudio:

• Investigar si la lesión pulmonar inducida por la SP del SARS-CoV-2 y la elevación de TYMP promueven la tumorigénesis pulmonar.
• Explorar TYMP como un objetivo terapéutico potencial para mitigar las consecuencias pulmonares a largo plazo de la COVID-19.

Principales métodos:

• Análisis retrospectivo de cohortes utilizando TriNetX y estudios mecanísticos en ratones transgénicos K18-hACE2 (con y sin deficiencia de TYMP).
• Los ratones recibieron SP o lisado control por vía intratraqueal, seguido de un protocolo de cáncer de pulmón inducido por uretano.
• Se evaluó la lesión pulmonar, la inflamación, la fibrosis, la activación de STAT3, los perfiles de citoquinas y la carga tumoral; se evaluó el procesamiento de ACE2 inducido por SP y RBD in vitro.

Principales resultados:

• Los supervivientes de COVID-19 mostraron un mayor riesgo de cáncer de pulmón (HR 1.50), especialmente los fumadores actuales.
• La SP indujo lesión pulmonar, inflamación y microtrombos en ratones, que se redujeron en ratones deficientes en TYMP.
• La SP aumentó marcadamente la incidencia y agresividad de los tumores pulmonares; la deficiencia de TYMP redujo la formación de tumores del 50% al 18% y atenuó la desregulación de STAT3 y la fibrosis inducida por SP.

Conclusiones:

• La SP del SARS-CoV-2 impulsa la lesión pulmonar, la fibrosis y la tumorigénesis a través de un mecanismo dependiente de TYMP que implica la señalización de STAT3 y la remodelación inflamatoria.
• La COVID-19 aumenta significativamente el riesgo de cáncer de pulmón, especialmente en fumadores actuales.
• TYMP es un objetivo terapéutico potencial para mitigar las consecuencias pulmonares a largo plazo de la COVID-19.