Modulador de empalme oral branaplam en la enfermedad de Huntington: un ensayo controlado aleatorizado de fase 2

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genética
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo monogénico causado por mutaciones expandidas en el gen huntingtina (HTT).
• La reducción de los niveles de la proteína HTT mutante es una estrategia terapéutica clave para la EH.
• Branaplam es un modulador de empalme del ARN mensajero HTT disponible por vía oral, diseñado para reducir los niveles de la proteína HTT.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la seguridad y eficacia de branaplam en personas con enfermedad de Huntington.
• Evaluar la capacidad de branaplam para reducir los niveles de HTT mutante en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
• Investigar los posibles efectos neurotóxicos de branaplam utilizando datos preclínicos y clínicos.

Principales métodos:

• Se realizó un estudio aleatorizado de fase 2b (VIBRANT-HD) con un diseño innovador informado por datos preclínicos.
• La monitorización de seguridad dirigida incluyó mediciones de cadena ligera de neurofilamentos (NfL) y estudios de conducción nerviosa.
• Se utilizaron cohortes escalonadas para detectar precozmente una posible neurotoxicidad.

Principales resultados:

• En la cohorte inicial, el 85,7% de los participantes que recibieron 56 mg de branaplam semanalmente mostraron signos de neuropatía periférica.
• Branaplam fue el primer modulador de empalme en demostrar una reducción en los niveles de HTT mutante en el LCR en comparación con el placebo.
• Se observaron niveles elevados de NfL, indicativos de neurotoxicidad, pero se revirtieron al suspender el tratamiento.

Conclusiones:

• El estudio VIBRANT-HD se interrumpió prematuramente debido a una señal de seguridad de neuropatía periférica asociada con branaplam.
• A pesar de la interrupción temprana, branaplam redujo con éxito los niveles de HTT mutante en el LCR de pacientes con EH.
• Se necesita más investigación para comprender y mitigar el potencial neurotóxico de los moduladores de empalme de HTT.