Terapia dirigida de la síntesis de OXPHOS mediada por LRPPRC para la intervención del cáncer

Área de la Ciencia:

• Bioquímica
• Biología Molecular
• Oncología

Sus antecedentes:

• La fosforilación oxidativa (OXPHOS) impulsa la progresión tumoral y la resistencia a la terapia.
• Los inhibidores convencionales de OXPHOS dirigidos a la cadena de transporte de electrones (ETC) carecen de selectividad y eficacia tumoral.
• La inhibición de la expresión génica mitocondrial a través de LRPPRC ofrece una estrategia más potente y selectiva para el tumor.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a LRPPRC para el tratamiento del cáncer.
• Desarrollar una plataforma de cribado para moléculas pequeñas dirigidas a LRPPRC.
• Evaluar la eficacia y seguridad de los nuevos inhibidores de LRPPRC en modelos preclínicos de cáncer.

Principales métodos:

• Desarrollo de una plataforma de cribado de moléculas pequeñas para LRPPRC.
• Identificación de compuestos de doble función que inhiben la unión de ARN de LRPPRC y promueven la degradación.
• Evaluación preclínica de los compuestos identificados en diversos modelos de cáncer.

Principales resultados:

• LRPPRC está sobreexpresado en cánceres y es esencial para los fenotipos malignos.
• LRPPRC estabiliza los ARNm mitocondriales (mt-ARNm) y mejora su traducción.
• Los compuestos de doble función suprimieron potentemente la OXPHOS y mostraron perfiles de seguridad favorables en modelos preclínicos.

Conclusiones:

• La focalización de LRPPRC representa una estrategia prometedora para la terapia del cáncer.
• Los nuevos compuestos de doble acción inhiben eficazmente la función de LRPPRC y promueven su degradación.
• El desarrollo adicional requiere estructuras de cocristal y estrategias mejoradas de entrega mitocondrial para la traslación clínica.