Modelado de la disfunción neurovascular en la enfermedad de Alzheimer utilizando un modelo isogénico de...

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Biotecnología

Sus antecedentes:

• La patología de la enfermedad de Alzheimer (EA) implica placas de beta amiloide (Aβ) y ovillos de tau.
• La disfunción neurovascular, incluida el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) y la reducción de la depuración de Aβ, son marcadores tempranos de la EA.
• Los tratamientos actuales para la demencia por EA son limitados, lo que requiere enfoques terapéuticos novedosos y modelos in vitro avanzados.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y utilizar un nuevo Método Alternativo (NAM) de cerebro-en-chip.
• Investigar la disfunción de la unidad neurovascular (UNV) en la enfermedad de Alzheimer utilizando células derivadas de pacientes.
• Evaluar la patología similar a la EA y su impacto en la función de la UNV en un modelo basado en células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC).

Principales métodos:

• Se creó un modelo de cerebro-en-chip de la unidad neurovascular (UNV) cortical utilizando hiPSC de un paciente con EA y un individuo sano.
• Se diferenciaron y cultivaron neuronas, astrocitos, pericitos, microglía y células endoteliales de microvasculatura cerebral en un sistema microfisiológico.
• El modelo se utilizó para evaluar puntos finales relacionados con la UNV, incluida la integridad de la barrera, la actividad del transportador, los niveles de proteínas y los marcadores inflamatorios.

Principales resultados:

• Los cerebros-en-chip de EA exhibieron una reducción en la expresión de claudina-5 y ZO-1, un aumento de la permeabilidad paracelular y una disminución de la actividad de la P-glucoproteína (P-gp).
• Los niveles de Aβ42 se redujeron en el canal cerebral, mientras que la tau y la tau fosforilada (p-tau 181) aumentaron en el canal vascular de los cerebros-en-chip de EA.
• Los marcadores proinflamatorios IL-6 y MCP-1 se elevaron en los canales cerebral y vascular de los cerebros-en-chip de EA.

Conclusiones:

• El modelo de cerebro-en-chip demostró disfunción de la UNV independiente de Aβ, relacionada con la neuroinflamación y la acumulación vascular de tau.
• Este estudio valida el modelo de cerebro-en-chip para evaluar cambios en la UNV relacionados con la EA y destaca las respuestas específicas del donante en modelos de hiPSC.
• Los hallazgos sugieren posibles dianas terapéuticas relacionadas con la neuroinflamación y la tau vascular en la enfermedad de Alzheimer.