Maduración multidimensional de dominios variables de anticuerpos con asistencia de aprendizaje automático

Área de la Ciencia:

• Biotecnología
• Inmunología
• Biología Computacional

Sus antecedentes:

• El desarrollo tradicional de anticuerpos mediante mutagénesis puede afectar negativamente las propiedades biofísicas.
• Los dominios variables de anticuerpos de cadena pesada de camélidos (VHH) son cruciales para el desarrollo de anticuerpos terapéuticos.

Objetivo del estudio:

• Mejorar simultáneamente la afinidad de los anticuerpos y los niveles de expresión de los dominios VHH.
• Aplicar la evolución molecular asistida por aprendizaje automático para la optimización multidimensional de anticuerpos.

Principales métodos:

• Se utilizaron el fago display y la secuenciación profunda para la maduración de afinidad de un VHH anti-SARS-CoV-2.
• Se entrenaron modelos de aprendizaje automático con niveles de expresión y afinidades medidos experimentalmente de 117 variantes.
• Se predijeron y validaron computacionalmente variantes de alto rango.

Principales resultados:

• Las variantes VHH seleccionadas demostraron una afinidad 50-70 veces mayor en el rango de picomolar.
• Los VHH diseñados exhibieron niveles de expresión 4-5 veces mayores en comparación con el tipo salvaje.
• Una variante mostró una mejora de 9,5 °C en la estabilidad térmica.

Conclusiones:

• La evolución molecular asistida por aprendizaje automático es eficaz para la optimización multidimensional de las propiedades de los anticuerpos.
• Esta estrategia mejoró con éxito tanto la afinidad como los niveles de expresión de los dominios VHH.
• Las variantes VHH desarrolladas muestran potencial para aplicaciones terapéuticas.