Escape lisosomal y núcleo fibrilar de TMEM106B determinan los resultados de la siembra de TDP-43

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Biología Celular
• Bioquímica

Sus antecedentes:

• La degeneración lobular frontotemporal con inclusiones de TDP-43 (FTLD-TDP) presenta una heterogeneidad significativa.
• Falta un análisis sistemático de las características específicas de los subtipos de FTLD-TDP y la variabilidad interpaciente.

Objetivo del estudio:

• Definir los determinantes de los resultados de la siembra de TDP-43 en FTLD-TDP.
• Investigar el papel de TMEM106B y la función lisosomal en la agregación de TDP-43.

Principales métodos:

• Tratamiento de neuronas humanas y células similares a neuronas con muestras cerebrales post mortem de 30 pacientes con FTLD-TDP.
• Cuantificación de la formación de neoagregados, la pérdida de función y los cambios en el interactoma de TDP-43.
• Inducción de lesión lisosomal transitoria para evaluar su impacto en la patología.

Principales resultados:

• Las potentes semillas de FTLD-TDP-A indujeron el colapso progresivo de las interacciones fisiológicas de TDP-43 y la pérdida de función.
• Se identificó el núcleo fibrilar de TMEM106B como un factor crítico pro-siembra.
• La lesión lisosomal transitoria mejoró marcadamente la neoagregación de TDP-43 y la pérdida de función.

Conclusiones:

• Se establece un vínculo mecanicista entre TMEM106B y la agregación de TDP-43 en FTLD-TDP.
• El escape lisosomal se identifica como un motor clave de la patología FTLD-TDP.
• Se presenta un modelo robusto para la agregación de TDP-43 sembrada y la pérdida de función para el descubrimiento de modificadores de la enfermedad.