Un supresor de tumores y marcador de células leucémicas al que se puede dirigir con fármacos

Área de la Ciencia:

• Hematología
• Oncología
• Biología Molecular
• Descubrimiento de Fármacos

Sus antecedentes:

• La leucemia mieloide aguda (LMA) recae con frecuencia debido a células madre leucémicas (LSC) resistentes a la quimioterapia.
• La LMA en recaída tiene un mal pronóstico y no responde a las terapias actuales.
• La identificación de nuevas dianas terapéuticas para la LMA es crucial.

Objetivo del estudio:

• Nombrar dianas terapéuticas a las que se puede dirigir con fármacos para la LMA utilizando un agente de modelo de lenguaje grande (LLM).
• Investigar el papel del receptor de angiotensina II tipo 2 (AGTR2/AT2R) en la patogénesis de la LMA y la función de las LSC.
• Evaluar el potencial terapéutico de un agonista de AT2R en modelos de LMA.

Principales métodos:

• Desarrolló un agente LLM que integra datos multimodales para identificar dianas terapéuticas.
• Estudios funcionales en 68 muestras primarias de LMA humana y 21 modelos de xenoinjerto derivados de pacientes (PDX).
• Análisis de la expresión de AT2R, reordenamientos de cromatina y silenciamiento epigenético de AGTR2.
• Modelos de LMA murinos con reducción de Agtr2 o expresión forzada.
• Tratamiento de modelos de LMA PDX con buloxibutid (C21), un agonista de AT2R.

Principales resultados:

• Una mayor expresión de AGTR2 (AT2R) se correlacionó con una mejor respuesta a la quimioterapia y supervivencia en LMA.
• Las células madre leucémicas (LSC) carecían consistentemente de expresión de AT2R y se enriquecieron después de la quimioterapia.
• Se identificó el silenciamiento epigenético, no la mutación, como el mecanismo de la regulación atípica de AT2R en la LMA.
• La expresión forzada de AT2R en modelos murinos retrasó la progresión de la LMA, redujo la frecuencia de LSC y suprimió la estirpe celular.
• El buloxibutid (C21) inhibió significativamente la progresión de la LMA y mejoró la eficacia de la quimioterapia, especialmente en la LMA en recaída.

Conclusiones:

• La ausencia de AT2R es un marcador de LSC y AT2R funciona como un supresor de tumores en la LMA.
• El silenciamiento epigenético de AGTR2 contribuye a la regulación atípica de AT2R y a la recaída de la LMA.
• La focalización de AT2R con agonistas como el buloxibutid (C21) representa una estrategia terapéutica prometedora para la LMA, particularmente en casos de recaída.