Conocimiento de las expansiones de repetición del ADN entre 900.000 participantes del biobanco

Área de la Ciencia:

• La genética
• La genómica
• Estudios de la población humana

Sus antecedentes:

• Las repeticiones de ADN en tándem son fuentes de variación genética y pueden causar trastornos hereditarios.
• Algunas repeticiones de ADN son inestables tanto en la línea germinal como en los tejidos somáticos.

Objetivo del estudio:

• Para analizar los datos de secuenciación de ADN para la repetición de la inestabilidad a través de una gran cohorte humana.
• Identificar los factores genéticos que influyen en la expansión y contracción de la repetición del ADN.
• Investigar la asociación de expansiones repetidas con enfermedades humanas.

Principales métodos:

• Análisis computacional de los datos de secuenciación de ADN del Biobanco del Reino Unido y del Programa de Investigación All of Us (más de 900.000 participantes).
• Identificación y medición de la inestabilidad de repetición del ADN y la expansión somática.
• Estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) para encontrar modificadores genéticos de la expansión repetida.
• Análisis de las asociaciones entre las expansiones repetidas y los fenotipos de la enfermedad.

Principales resultados:

• Variación significativa en las tasas de mutación específicas del tejido para las repeticiones del ADN.
• Se observaron altas tasas de mosaicismo de longitud en las repeticiones de TCF4 y ADGRE2, lo que indica una expansión relacionada con la edad.
• Identificaron 29 loci donde las variantes hereditarias modifican la expansión de la repetición del ADN en la sangre.
• Las puntuaciones poligénicas para la inestabilidad repetida mostraron una variación individual sustancial.
• Repeticiones expandidas en el gen GLS asociadas con enfermedad renal crónica y enfermedad hepática.

Conclusiones:

• La mayoría de los genomas humanos albergan repeticiones de ADN que se expanden con la edad, lo que contribuye a la variación genética a lo largo de la vida.
• Las variantes genéticas influyen colectivamente en la inestabilidad de repetición, con un impacto significativo en las tasas de expansión somática.
• Las expansiones repetidas específicas, como las de GLS, están vinculadas a condiciones de salud graves como enfermedades crónicas de riñón e hígado.