Predicción multiobjetivo de antagonistas de ERα mediante interpretación basada en SHAP

Área de la Ciencia:

• Química computacional y quimioinformática
• Farmacología y descubrimiento de fármacos
• Aprendizaje automático en bioinformática

Sus antecedentes:

• La evaluación de los candidatos a fármacos requiere la evaluación tanto de la actividad biológica como de las propiedades de Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción y Toxicidad (ADMET).
• Los métodos existentes pueden no capturar completamente las complejas relaciones entre la estructura molecular y los perfiles farmacológicos.
• Existe la necesidad de marcos predictivos integrados para agilizar el desarrollo de fármacos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar un marco predictivo de dos etapas para la evaluación integral de candidatos a fármacos.
• Integrar el modelado de la relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR) con el aprendizaje automático para predecir la actividad de los fármacos y las propiedades ADMET.
• Introducir y evaluar un novedoso método de selección de características de doble filtro (DFFS) para identificar descriptores moleculares clave.

Principales métodos:

• Un enfoque de aprendizaje automático de dos etapas que combina el modelado QSAR con la selección de características.
• Desarrollo de un método de selección de características de doble filtro (DFFS) que integra el análisis estadístico y la importancia de las características del aprendizaje automático.
• Aplicación de LightGBM para la predicción de la actividad y un modelo de apilamiento para la predicción de propiedades ADMET multitarea.
• Se utilizaron el docking molecular y el análisis SHAP para obtener información mecanicista e interpretación del modelo.

Principales resultados:

• El método DFFS seleccionó con éxito descriptores moleculares clave para el modelado QSAR.
• LightGBM demostró un rendimiento superior en la predicción de la actividad antagonista de ERα (MRE de 0.0775).
• El modelo de apilamiento logró una alta precisión en la predicción de propiedades ADMET, con puntuaciones AUC superiores a 0.95 para todas las tareas.
• DFFS superó a los métodos individuales de selección de características y a las características generadas por ChemBERTa.

Conclusiones:

• El marco predictivo de dos etapas propuesto ofrece un enfoque sólido para la evaluación de candidatos a fármacos.
• El método DFFS es eficaz para identificar descriptores moleculares relevantes para modelos QSAR y de aprendizaje automático.
• El marco integrado facilita la identificación de compuestos de alta actividad con perfiles ADMET favorables, avanzando en los esfuerzos de descubrimiento de fármacos.