Regulación de la GTPasa Rheb a través del Complejo GATOR1

Área de la Ciencia:

• Biología Celular
• Señalización Molecular
• Regulación del Metabolismo

Sus antecedentes:

• La vía del complejo de diana de rapamicina de mamíferos 1 (mTORC1) integra señales de aminoácidos y factores de crecimiento para controlar el crecimiento celular y el metabolismo.
• Dos reguladores clave aguas arriba son las GTPasas Rag (detección de aminoácidos) y la GTPasa Rheb (detección de factores de crecimiento), inhibidas por los complejos GATOR1 y TSC, respectivamente.
• La diafonía y coordinación precisas aguas arriba entre estas ramas, especialmente en organismos que carecen del complejo TSC, siguen sin comprenderse bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar la posible diafonía aguas arriba entre las ramas de GTPasa Rag y Rheb de la señalización de mTORC1.
• Identificar mecanismos moleculares que coordinan la regulación de mTORC1 en organismos que carecen del complejo TSC, como C. elegans.
• Elucidar las interacciones físicas directas que rigen la integración de las entradas de nutrientes y factores de crecimiento en la señalización de mTORC1.

Principales métodos:

• Proteómica cuantitativa no sesgada en C. elegans para identificar nuevos interactuantes del homólogo de Rheb, RHEB-1.
• Validación bioquímica en células humanas, incluidos ensayos de pulldown y análisis de mutantes de Rheb con estados de unión a nucleótidos alterados.
• Modelado estructural utilizando AlphaFold3 para predecir la interfaz de unión y el modo de interacción entre las subunidades de Rheb y GATOR1.

Principales resultados:

• El complejo GATOR1 se identificó como un nuevo interactuante de RHEB-1 en C. elegans.
• La Rheb libre de nucleótidos se une directamente a las subunidades Nprl2-Nprl3 del complejo GATOR1 en células humanas, una interacción inducida por el estrés de nutrientes.
• El modelado estructural sugiere que Rheb se une a GATOR1 a través de un mecanismo no catalítico en un sitio distinto de la actividad GAP de la GTPasa Rag.

Conclusiones:

• Existe una interacción física conservada y regulada por nutrientes entre Rheb y el complejo GATOR1 (subunidades Nprl2/3).
• Esta interacción representa un punto de convergencia previamente no reconocido entre las ramas de detección de factores de crecimiento y aminoácidos de la señalización de mTORC1.
• Los hallazgos proporcionan un vínculo molecular directo entre las vías Rag y Rheb, lo que explica cómo el estrés de nutrientes ajusta finamente la actividad de mTORC1.