DDIT3 impulsa la panoptosis de células del núcleo pulposo y la progresión de la degeneración del disco intervertebral

Área de la Ciencia:

• Biología Celular
• Medicina Molecular
• Bioquímica

Sus antecedentes:

• La degeneración del disco intervertebral (IDD) está relacionada con la muerte de células del núcleo pulposo (NP) a través de la panoptosis (apoptosis, necroptosis, piroptosis).
• Los reguladores moleculares de esta muerte celular siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Identificar reguladores clave de la panoptosis inflamatoria en células NP.
• Investigar el papel de DDIT3 en la patogénesis de la IDD.
• Elucidar los mecanismos moleculares que vinculan DDIT3 con la panoptosis y la IDD.

Principales métodos:

• Secuenciación de ARN de células NP humanas tratadas con TNF-α.
• Reducción/sobreexpresión de DDIT3 in vitro.
• Inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) y ensayos de desplazamiento electroforético (EMSA).
• Acoplamiento molecular e inmunoprecipitación co-co.
• Silenciamiento viral de DDIT3 in vivo en un modelo de IDD en ratas.

Principales resultados:

• DDIT3 se regula al alza en discos degenerados y promueve marcadores de panoptosis inflamatoria, citoquinas inflamatorias y ROS.
• DDIT3 transactiva CUL3, que interactúa y promueve la activación de la caspasa-8.
• El silenciamiento de DDIT3 in vivo mitiga la IDD, preserva la matriz extracelular y reduce la panoptosis.
• La sobreexpresión de DDIT3 acelera la pérdida de matriz en el modelo de IDD.

Conclusiones:

• El eje DDIT3-CUL3-caspasa-8 es un regulador crítico de la panoptosis inflamatoria en células NP.
• DDIT3 es una diana terapéutica potencial para detener la progresión de la degeneración del disco intervertebral.