Nimbolida mejora el SDRA y la colitis ulcerosa al alterar la activación de la cascada inflamatoria NLRP3

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Farmacología
• Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La hiperactivación de la cascada inflamatoria NLRP3 contribuye a diversas enfermedades inflamatorias.
• El desarrollo de inhibidores eficaces de la cascada inflamatoria NLRP3 para uso clínico es un desafío.

Objetivo del estudio:

• Identificar compuestos naturales que inhiban la activación de la cascada inflamatoria NLRP3.
• Investigar el mecanismo de acción y el potencial terapéutico de la nimbolida (NIM).

Principales métodos:

• Cribado de una biblioteca de productos naturales para identificar inhibidores de NLRP3.
• Ensayos celulares in vitro para evaluar los efectos de la NIM sobre la activación de la cascada inflamatoria, la secreción de IL-1β y la piroptosis.
• Estudios in vivo utilizando modelos murinos de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y colitis ulcerosa.

Principales resultados:

• La nimbolida (NIM), un triterpenoide de Azadirachta indica, se identificó como un potente supresor de la secreción de IL-1β.
• La NIM inhibió de forma dependiente de la dosis la activación de la cascada inflamatoria NLRP3, la escisión de la caspasa-1, la liberación de IL-1β y la piroptosis en macrófagos.
• La NIM demostró una alta selectividad por NLRP3, actuando sobre la preparación dependiente de NF-κB y el ensamblaje de la cascada inflamatoria al unirse a Lys565 en el dominio NACHT de NLRP3.
• La administración de NIM alivió la inflamación y el daño patológico en modelos murinos de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y colitis ulcerosa.

Conclusiones:

• La nimbolida (NIM) es un inhibidor natural con actividad dual contra la preparación y el ensamblaje de la cascada inflamatoria NLRP3.
• La NIM ofrece una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento de trastornos inflamatorios impulsados por NLRP3.