Descubrimiento de inhibidores basados en fragmentos de la PL^Pro del SARS-CoV-2

Área de la Ciencia:

• Virología
• Química Medicinal
• Biología Estructural

Sus antecedentes:

• La proteasa similar a la papaína (PL^Pro) del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) es esencial para la replicación viral.
• La PL^Pro modula la respuesta inmune del huésped, lo que la convierte en un objetivo clave para las terapias antivirales.
• El cribado previo basado en fragmentos identificó éxitos iniciales que se unen a la PL^Pro del SARS-CoV-2.

Objetivo del estudio:

• Descubrir y optimizar potentes inhibidores de la PL^Pro del SARS-CoV-2.
• Desarrollar una nueva clase de compuestos antivirales con potencial contra cepas resistentes a los medicamentos.
• Explorar las relaciones estructura-actividad para un diseño mejorado de inhibidores.

Principales métodos:

• Optimización exhaustiva mediante química medicinal de un éxito de cribado basado en fragmentos.
• Diseño de fármacos guiado por la estructura utilizando múltiples estructuras de cocomplejos de cristalografía de rayos X.
• Ensayos bioquímicos in vitro para determinar la afinidad de unión y ensayos celulares para la actividad.

Principales resultados:

• Identificación del compuesto principal 46, un potente inhibidor de la PL^Pro del SARS-CoV-2.
• El compuesto 46 se une a los bolsillos S3 y S4 con afinidad nanomolar (0,4 μM).
• Demostró una sólida actividad celular y una resistencia significativa a las mutaciones virales.

Conclusiones:

• Se ha descubierto y optimizado una nueva clase de inhibidores de la PL^Pro del SARS-CoV-2.
• El compuesto principal 46 representa un punto de partida prometedor para el desarrollo de agentes antivirales de próxima generación.
• Estos inhibidores tienen el potencial de combatir los brotes de coronavirus actuales y futuros, incluidas las variantes resistentes a los medicamentos.