La USP7 mantiene la homeostasis de las células madre hematopoyéticas parcialmente a través de la estabilización de...

Área de la Ciencia:

• Hematología
• Biología de Células Madre
• Biología Molecular

Sus antecedentes:

• Las modificaciones postraduccionales regulan la función de las células madre hematopoyéticas (HSC).
• El papel de la desubiquitinación en el mantenimiento de las HSC y el compromiso de linaje es en gran medida desconocido.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la proteasa 7 específica de ubiquitina (USP7) en el mantenimiento de las HSC y la homeostasis hematopoyética.
• Elucidar los mecanismos moleculares por los cuales la USP7 regula el destino de las HSC.

Principales métodos:

• Deleción condicional del gen Usp7 en HSC murinas.
• Análisis de la función de las HSC, incluida la quiescencia, la capacidad de repoblación y la diferenciación de linaje.
• Ensayos bioquímicos para determinar la interacción USP7-PU.1 y su efecto sobre la estabilidad de PU.1.
• Ensayos de trasplante competitivo para evaluar la autorrenovación y el injerto de las HSC.

Principales resultados:

• La deleción condicional de Usp7 en HSC condujo a una rápida depleción de células madre, citopenias multilineales y fallo hematopoyético.
• Las HSC deficientes en Usp7 mostraron una quiescencia defectuosa, una capacidad de repoblación reducida y una diferenciación aberrante.
• La USP7 desubiquitina y estabiliza directamente el factor de transcripción PU.1, protegiéndolo de la degradación proteasomal.
• La pérdida de USP7 desestabilizó PU.1, suprimiendo genes diana críticos para la quiescencia de las HSC y la especificación de linaje.
• Las HSC nulas de USP7 exhibieron una autorrenovación y diferenciación gravemente alteradas en trasplantes competitivos.
• La expresión ectópica de PU.1 rescató parcialmente la función de las HSC en ausencia de USP7.

Conclusiones:

• La USP7 es un regulador crítico del mantenimiento de las HSC y la homeostasis hematopoyética.
• El eje USP7-PU.1 representa un nuevo mecanismo dependiente de la desubiquitinación que controla el destino de las HSC.
• La focalización de la interacción USP7-PU.1 puede ofrecer una estrategia terapéutica para trastornos hematopoyéticos.