ATF3 agrava la fibrosis renal mediante reprogramación epigenética dependiente de HDAC6

Área de la Ciencia:

• Nefrología
• Biología Molecular
• Biología Celular

Sus antecedentes:

• La fibrosis renal es una consecuencia común de la enfermedad renal crónica (ERC), que requiere una comprensión más profunda de sus mecanismos subyacentes.
• Los factores de transcripción activadores (ATF) participan en las enfermedades renales, pero sus funciones específicas en la fibrosis renal no se comprenden bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de los Factores de Transcripción Activadores (ATF) en la fibrosis renal.
• Identificar los actores moleculares clave que impulsan la fibrosis renal y explorar posibles dianas terapéuticas para la ERC.

Principales métodos:

• Cribado de expresión de ATF sin sesgos en riñones fibróticos mediante secuenciación de ARN unicelular y masiva.
• Análisis de la función molecular de ATF3 en la fibrosis renal utilizando modelos de ratón con deleción de ATF3.
• Investigación de la interacción de ATF3 con HDAC6 y su efecto sobre la actividad del promotor de SMAD7 y la transcripción.

Principales resultados:

• ATF3 se identificó como un ATF clave, significativamente regulado al alza en las células epiteliales tubulares (CET) dañadas en riñones fibróticos.
• La deleción de ATF3 en ratones atenuó marcadamente la fibrosis renal y revirtió los rasgos fibróticos en las CET lesionadas.
• ATF3 recluta HDAC6 al promotor de SMAD7, lo que conduce a una reducción de H3K14ac, una disminución de la transcripción de SMAD7 y la posterior activación de la vía TGF-β/Smad3, exacerbando la fibrosis.

Conclusiones:

• ATF3 desempeña un papel crítico en la promoción de la fibrosis renal al suprimir la expresión de SMAD7 a través del eje ATF3-HDAC6-SMAD7.
• La focalización de la vía ATF3 presenta una prometedora y novedosa estrategia terapéutica para combatir la fibrosis renal y la ERC.